Bad Science
As causas da maioria das doenças crónicas são complexas, multifactoriais, e mal compreendidas. Portanto, não é surpreendente que conclusões incorretas sobre as causas sejam relativamente comuns. Os gastroenterologistas recordarão o dogma “no acid-no ulcer” da era pré-Helicobacter ou a relação proposta entre a imunização do sarampo e o desenvolvimento da doença de Crohn (DC). Os médicos devem ter uma compreensão básica dos níveis de evidência necessários para estabelecer a causa, pois este conhecimento é altamente relevante para a prática clínica. Os pacientes estão frequentemente preocupados com o desenvolvimento de uma doença ou complicação após o aprendizado de um hipotético fator de risco na mídia. Infelizmente, estas associações são frequentemente baseadas em evidências de má qualidade e, em última análise, são determinadas como falsas. A “associação” descreve uma exposição e um resultado que ocorrem mais frequentemente do que seria de esperar apenas por acaso. Em contraste, “causalidade” é um termo específico que só é usado quando uma associação é cientificamente comprovada e critérios adicionais são cumpridos (Tabela).9 A comprovação da causalidade é geralmente uma tarefa difícil.
Os médicos devem ter uma compreensão básica dos níveis de evidência necessários para estabelecer a causalidade ….
Tabela
Bradford-Critérios de Colina para Estabelecer Causa9
| Critério | Descrição | ||
|---|---|---|---|
| Força | Associações maiores são mais propensas a representar relações causais do que observações menores. | ||
| Consistência | Força | Força | A probabilidade de um nexo causal é aumentada se não existir outra explicação plausível para o fenómeno. |
| Temporalidade | Exposição à causa deve ocorrer antes do efeito em um intervalo apropriado para induzir a resposta. | ||
| Diante biológico | Uma maior exposição à causa deve levar a uma maior incidência do efeito. | ||
| Plausibilidade | Um mecanismo credível entre causa e efeito dá suporte a uma relação causal. | ||
| Cerência | Resultados consistentes de múltiplas fontes de dados (tais como epidemiologia e resultados laboratoriais) aumentam a probabilidade de uma relação causal. | ||
| Experimento | Experimental evidence provides greater evidence of a causal effect than observational data. | ||
| Analogy | The possibility of a causal relationship is strengthened when similar factors produce the same effect. |
Quais são as ferramentas básicas que os epidemiologistas usam para determinar se existe uma associação válida entre uma determinada doença e um fator de risco candidato? Relatos de casos ou séries são a forma mais baixa de evidência disponível. Essencialmente, estes relatos são anedotas. Não existe nenhum grupo de controle; uma série de casos não pode estabelecer se existe ou não uma associação além do acaso. Um desenho metodologicamente mais rigoroso é o estudo de caso-controle no qual um grupo de pacientes com uma determinada condição é comparado retrospectivamente para variáveis importantes, tais como idade e sexo, para controles sem a doença. A exposição relativa ao fator de risco é então determinada. Este desenho apresenta um grupo controle que permite determinar a força da associação através do cálculo de um odds ratio (OR). Entretanto, os estudos de caso-controle são altamente vulneráveis ao viés, tanto na seleção dos controles quanto na determinação da exposição ao fator de risco. Os estudos de coorte fornecem evidências mais fortes para associação. Neste desenho, um grupo de risco para a doença de interesse é seguido prospectivamente. A exposição ao fator de risco é determinada, e o risco relativo para o desenvolvimento da doença é comparado em pessoas expostas e não expostas. O desenho da coorte elimina muitos dos problemas de viés inerentes ao estudo de caso-controle e permite o ajuste para variáveis de confusão conhecidas. Consequentemente, o estudo de coorte é geralmente o melhor meio de estabelecer a causalidade nas doenças humanas. Finalmente, estudos controlados randomizados que eliminam diferentemente um fator de risco podem ser poderosos instrumentos para estabelecer a causalidade; entretanto, esta abordagem é freqüentemente impraticável por razões éticas ou pragmáticas.10,11
Baseado nestas considerações, que evidências existem para apoiar uma relação causal entre exposição a isoretinóides e DII? Os primeiros relatos de casos que propuseram essa relação descreveram pacientes em que a DII se desenvolveu após o início da terapia retinoide ou aqueles com diagnóstico estabelecido de DII que sofreram uma crise de doença após o tratamento.12-15 Posteriormente, os relatos submetidos ao FDA através do sistema MedWatch foram coletados e revisados de acordo com a escala de probabilidade de reação adversa a drogas Naranjo.16 Dos 85 casos de DII disponíveis, 5% foram classificados como tendo “alta probabilidade” de estarem ligados à isotretinoína, 68% como “prováveis”, 27% como “possíveis” e 0% como “duvidosos “17. No entanto, as evidências fornecidas por esta série de casos são problemáticas porque se baseiam exclusivamente no relato espontâneo de eventos adversos por médicos, que é altamente suscetível ao viés, não possui um grupo controle e não fornece informações sobre a força da associação. Entretanto, este relato, que nem sequer atende ao padrão mínimo de comprovação de associação, muito menos de causalidade,18 forneceu a base para um subsequente tsunami de litígio dirigido a médicos e empresas farmacêuticas.
. . os advogados têm relatórios extremamente inflados do IBD associado à isotretinoína.
Um artigo de Stobaugh e colegas publicado recentemente no Journal of the American Academy of Dermatology ilustra a magnitude do problema de usar relatórios de casos como uma ferramenta epidemiológica.19 Sua análise do banco de dados do Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System descobriu que os advogados têm relatórios extremamente inflados do IBD associado à isotretinoína. Dos 2214 casos de DII associados à isotretinoína, acumulados entre 2003 e 2011, notavelmente 87,8% foram relatados por advogados, contra apenas 6% por médicos e 5,1% por consumidores. Em contrapartida, os advogados registraram apenas 3,6% do total de 2.451.314 relatos de todas as reações adversas aos medicamentos recebidos pela agência durante esse período. Esses dados ressaltam a suscetibilidade dos sistemas convencionais de farmacovigilância ao viés.
Dados importantes de estudos observacionais de alta qualidade não suportam associação entre exposição à isotretinoína e o desenvolvimento da DII.20-23 Dois estudos de caso-controle baseados em registro compararam pacientes com DII com controles de idade, sexo e correspondência geográfica. Em um estudo de Bernstein e colegas, o uso de isotretinoína foi observado em 1,2% dos casos de DII de 2008 e 1,1% dos 19.814 controles (OR, 1,16; IC 95%, 0,73-1,77).20 Da mesma forma, não houve diferença na exposição à isotretinoína para casos com colite ulcerativa (CU) (OR, 1,16; IC 95%, 0,56-2,20) ou DC (OR, 1,15; IC 95%, 0,61-2,02) em comparação com os controles. No segundo estudo, 8189 casos de DII foram comparados com 21.832 controles.21 O uso de isotretinoína foi observado em 0,29% e 0,16% desses grupos, respectivamente, o que resultou em OR de 1,68 (IC 95%, 0,98-2,86) para DII e 0,68 (IC 95%, 0,28-1,68) para DC. Entretanto, foi observada uma associação positiva (OR, 4,36; IC 95%, 1,97-9,66) para CU. A contribuição de confundidores, como gravidade da doença e exposição a antibióticos e outros medicamentos, lança dúvidas sobre esse achado.24,25 Posteriormente, esses fatores foram controlados para um estudo caso-controle aninhado de mulheres que estavam recebendo anticoncepcionais orais.23 Nessa população, 10 (0,46%) dos 2159 casos de DII e 191 (0,44%) dos 43.180 controles foram expostos à isotretinoína (risco relativo, 0,99; IC 95%, 0,52-1,90). Da mesma forma, não houve risco excessivo de DC (RR, 0,91; IC 95%, 0,37-2,25) ou CU (RR, 1,10; IC 95%, 0,44-2,70) com exposição à isotretinoína. Finalmente, dados adicionais estão agora disponíveis em um estudo de coorte retrospectivo baseado na população que avaliou 46.922 pacientes tratados com isotretinoína, 184.824 pacientes que receberam medicamentos tópicos para acne e 1.526.946 controles sem tratamento. Neste estudo, não foi observada associação entre a exposição à isotretinoína e o risco de DII (taxa, 1,14; IC 95%, 0,99-1,41).22 Estes resultados foram confirmados em uma meta-análise de 5 estudos que demonstraram uma RR conjunta de 0,94 (IC 95%, 0,65-1,36).23
Dados importantes de estudos observacionais de alta qualidade não suportam associação entre exposição à isotretinoína e o desenvolvimento da DII.
Em resumo, existe agora uma grande quantidade de evidências de alta qualidade que comprovam a relação entre a isotretinoína e o risco de DII. No entanto, o tsunami legal continua sem diminuir.