DISCUSSÃO
A apresentação deste paciente não é incomum. Em geral, o risco de desenvolvimento da ACEI-AAE é relativamente baixo, de 0,1 a 0,7% dos receptores.1-3 Entretanto, dado o grande número de pessoas (35-40 milhões de indivíduos em 2001)4 nos Estados Unidos que tomam uma ACEI para várias indicações (ou seja, hipertensão, infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca com disfunção sistólica, diabetes e doença renal crônica),5 a ACEI-AAE é a principal causa de angioedema induzido por drogas nos Estados Unidos. Ela responde por 25 a 40% de todas as visitas de emergência para angioedema a cada ano.4
O prazo para a apresentação da ACEI-AAE varia muito. A ACEI-AAE pode ocorrer a qualquer momento, desde o início da terapia até anos após o tratamento.1,2 No nosso caso, a reação ocorreu após 5 anos de terapia com ACEI-AAE. Em um grande estudo retrospectivo, dois terços dos episódios de angioedema ocorreram nos primeiros 3 meses de terapia2; no entanto, houve múltiplos relatos de casos que documentaram episódios de ACEI-AAE após anos de terapia estável, como no nosso paciente.1,2,5-7
ACEI-AAE, como em outros tipos de angioedema, caracteriza-se como um inchaço assimétrico e não-pitting do tecido subcutâneo ou subcutâneo, que afeta mais comumente áreas não dependentes. Na ACEI-AAE, as áreas típicas de envolvimento incluem os lábios, língua, face e intestinos (que é frequentemente caracterizada por dor abdominal episódica). Há uma ausência de prurido ou urticária na ACEI-AAE porque a presença de urticária merece suspeita de múltiplas outras etiologias.7,8 ACEI-AAE é tipicamente episódica e freqüentemente segue um curso temporal bastante previsível. No caso descrito, o inchaço desenvolveu-se durante várias horas, o que é considerado típico porque a ACEI-AAE se desenvolve durante minutos a horas, seguido por um pico nos sintomas e resolução nas próximas 24 a 72 horas. Entretanto, a resolução completa pode ser imprevisível e levar dias, apesar da descontinuação da ACEI-AAE.4,7 Tipicamente, a duração relatada é de 2-5 dias e se resolve espontaneamente e não requer nenhuma intervenção.
O papel da bradicinina na ACEI-AAE é bem aceito. A bradicinina é um peptídeo vasoativo inflamatório que leva ao aumento da permeabilidade capilar e age como um potente vasodilatador. As ACEIs bloqueiam os efeitos da enzima conversora da angiotensina (ACE) (também conhecida como cininase II), que tem impacto na via renina-angiotensina-aldosterona e diminui a degradação da bradicinina. O fígado produz angiotensinogênio, que é convertido em angiotensina I no rim pela renina. A angiotensina I é metabolizada nos pulmões pela ECA para produzir a angiotensina II. A angiotensina II causa vasoconstrição através da estimulação do receptor de angiotensina I e II.
Embora a ECA seja a peptidase primária envolvida na degradação da bradicinina (estes efeitos são bloqueados pela ACEI), a angiotensina II também participa na inativação da bradicinina.9 Assim, a ACEI leva ainda mais ao aumento dos níveis de bradicinina, diminuindo a produção de angiotensina II. Isto leva a níveis elevados de bradicinina, o que também causa a liberação de óxido nítrico e prostaglandinas, o que resulta em vasodilatação e hipotensão.9 Níveis elevados de atividade plasmática de bradicinina têm sido demonstrados em pacientes com angioedema ACEI.10 Os altos níveis de bradicinina estimulam a vasodilatação e aumentam a permeabilidade vascular das vênulas pós-capilares e permitem a extravasação do plasma para o tecido submucoso, o que leva ao angioedema.6,11
Embora a maioria dos pacientes que tomam uma ICEA nunca venha a experimentar a ICEA-AAE, existem vários fatores de risco que têm sido identificados com o aumento da probabilidade de tais reações. Nosso paciente possuía fatores de risco, incluindo a etnia afro-americana e o uso diário de aspirina. Outros fatores de risco a serem considerados em pacientes com angioedema incluem: histórico de episódios anteriores de angioedema, idade >65 anos, uso de aspirina e outros antiinflamatórios não esteróides, sexo feminino, tabagismo, alergias sazonais, alvo mecanicista do uso de inibidores de rapamicina, transplante e deficiência subjacente do inibidor C1 (hereditário ou adquirido).1,4,10,12,13 Parece haver um risco reduzido de angioedema devido à ICEA em pessoas com diabetes.1
O tratamento primário da ACEI-AAE é, antes de tudo, a descontinuação da droga incitante e o manejo das vias aéreas. O angioedema normalmente se resolve espontaneamente em 24-72 horas. Os pacientes que sofreram angioedema atribuído a uma ICEA nunca devem retomar o tratamento por esta classe de medicamentos. Além da descontinuação da droga incitante e do manejo das vias aéreas, a maioria das crises de angioedema deve ser inicialmente tratada como condição mediada por histamina, pois a maioria dos casos de angioedema é mediada por histamina.14
O tratamento inclui anti-histamínicos, glicocorticóides e epinefrina. Embora esses medicamentos sejam o tratamento de primeira linha para o angioedema, são considerados ineficazes ou minimamente eficazes no tratamento do angioedema mediado por bradicinina.3,8 Nesse caso e em vários outros casos relatados, essa terapia visando o angioedema mediado por histamina foi ineficaz. Sem qualquer medicação aprovada para a ACEI-AAE14, o próximo curso de tratamento é discutível, porém crítico, quando os sintomas da ACEI-AAE continuam a progredir e a ameaçar as vias aéreas. Houve estudos e relatórios que apoiam o uso de vários medicamentos no tratamento dos sintomas de angioedema bradiciniano e na prevenção da entubação das vias aéreas. Essas drogas incluem agonistas receptores de bradicinina sintética B2, inibidores de calicinina, plasma fresco congelado (FFP) e inibidores de esterase complemento-1 (C1-INH).
Icatibant, um antagonista do receptor de bradicinina sintética B2, é aprovado para o tratamento agudo de ataques de EACI-AAE e tem se mostrado eficaz para o tratamento da ACEI-AAE. Este medicamento parece ser o mais eficaz nas primeiras horas do ataque de angioedema enquanto o inchaço está a progredir. A eficácia do icatibant foi demonstrada em um estudo randomizado com 27 adultos que apresentaram ao departamento de emergência angioedema do trato autodigestivo superior enquanto tomavam um ACEI.15 Todos os sujeitos randomizados para icatibant experimentaram alívio inicial em ∼2 horas e resolução completa do angioedema em um tempo médio de 8 horas. Em comparação, aqueles que receberam terapia padrão (esteróides, anti-histamínicos e epinefrina) tiveram resolução em uma mediana de 27,1 horas, com três pacientes que necessitaram de terapia de resgate (30 mg de icatibant e 500 mg de prednisolona) e com um submetido a traqueotomia.15
Ecallantide (DX-88; Dyax Corp., Cambridge, MA) é uma proteína amino-ácida recombinante 60 que inibe especificamente a calicreína plasmática. Esta inibição impede a decomposição do cininogênio de alto peso molecular em bradicinina, o que, por sua vez, leva à desregulação do cininogênio de alto peso molecular (o precursor da bradicinina),11,16 o que, por sua vez, interrompe a acumulação de bradicinina. Dois ensaios randomizados controlados (ECR)16,17 foram realizados para comparar a eficácia da terapia padrão com ecallantide versus terapia padrão com placebo, porém com resultados mistos. O primeiro RCT16 envolveu 50 adultos designados para receber ecallantide (30 mg) ou placebo (além da terapia padrão com glicocorticóides e anti-histamínicos). Os pacientes foram obrigados a apresentar-se dentro de 12 horas após o início dos sintomas e a ter sintomas piores ou a não melhorar durante 2 horas da observação inicial. O ponto final primário foi a elegibilidade para a alta dentro de 4 horas após o tratamento. Os critérios de alta foram cumpridos dentro de 4 horas em 31 versus 21% dos sujeitos que receberam ecallantide e placebo, respectivamente (intervalo de confiança de 95%, -14 a 34%). Embora os intervalos de confiança se sobrepusessem, o que não demonstrou nenhum efeito, o estudo demonstrou que ecallantide é seguro de usar e pode aumentar a proporção de pacientes que atendem aos critérios de alta precoce pelo ∼10%.16
Um segundo RCT17 foi realizado no qual 76 adultos com angioedema na terapia ACEI atual apresentaram para atendimento de emergência nas 12 horas seguintes ao início dos sintomas; 86% receberam terapia padrão (glicocorticóide, anti-histamínico, epinefrina) e ou ecallantide (nas doses de 10 mg, 30 mg, ou 60 mg) ou placebo. O tempo médio desde o início dos sintomas até o tratamento foi de 7,2 horas, e 72% dos pacientes que receberam placebo melhoraram durante esse tempo. O ponto final primário foi definido como elegibilidade para alta do departamento de emergência dentro de 6 horas após receber o tratamento em ambos os grupos. Não foi encontrada diferença entre os grupos.17
FFP (plasma tratado com solvente ou FFP) também se mostrou eficaz em vários relatos de casos. A FFP funciona no angioedema mediado por bradicinina fornecendo C1-INH e ACE para catabolizar os níveis acumulados de bradicinina.18 Relatos de casos descreveram a administração de FFP, o que levou a uma rápida melhora da ACEI-AAE sem mais recorrência de sintomas.19 Além disso, um recente estudo de coorte retrospectivo demonstrou que pacientes controle, que não foram tratados, foram mais freqüentemente intubados no departamento de emergência e necessitaram de internações mais prolongadas na unidade de terapia intensiva (60 versus 35%, p = 0,05; 3,5 versus 1,5 dias, p < 0,001, respectivamente).18
Outra opção para o tratamento da ACEI-AAE é o uso da C1-INH purificada (Berinert). A C1-INH funciona através da inativação da calicinina plasmática e do fator XIIa (fator Hageman), que se pensa modular a permeabilidade vascular, evitando a geração de bradicinina, um potente mediador da permeabilidade vascular,20 o que, assim, contraria o acúmulo de bradicinina causado pela ACEI.8,11 Isto demonstrou ser eficaz para a ACEI-AAE em vários relatos de casos, com resolução dos sintomas 20 minutos a 2 horas após a dosagem.21-24 No entanto, não houve um ensaio controlado por placebo para provar isto. Uma série de casos8 de 10 pacientes com ACEI-AAE que foram tratados com uma média de 1000 U de C1-INH demonstrou melhora dos sintomas em um tempo médio de 88 minutos e resolução completa dos sintomas em 10,1 horas sem a necessidade de outras intervenções. Isto foi contrastado com 47 pacientes históricos submetidos à terapia convencional (anti-histamínicos e esteróides), com tempo médio de resolução completa dos sintomas em 33,1 horas (três pacientes com traqueotomia e dois que foram entubados secundários à progressão e piora dos sintomas).8 Esta melhora após infusão de C1-INH foi demonstrada apesar da subdosagem dos pacientes. A dose atual proposta é de 20 U/kg (dose aprovada para os tipos 1 e 2 HAE), o que teria aumentado a dose média para 1500 U. Como observado em nosso caso, o paciente foi tratado com 3000 U na dose de 20 U/kg e apresentou melhora dos sintomas em 15 minutos após a administração.