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Acetaminofena (Paracetamol)
4-(Acetilamino)fenol
Número CAS	Código ATC N02BE01
Fórmula química	C8H9NO2
Peso molecular	151.17
Bioavailability	Muito 100%
Metabolismo	hepático
Meia-vida de eliminação	1-4 horas
Excreção	renal
Categoria de gravidez	B (EUA) A (Aus)
Propriedades físicas
Ponto de fusão	169°C
Densidade	1.263 g/cm3
Solubilidade em água	1.4 g/100 ml (20°C) Solúvel em etanol
NúmeroRTECS	AE4200000

Acetaminofen (USAN) ou paracetamol (International Non-proprietary Name) é um analgésico popular (analgésico) e antipirético (redutor de febre) que é usado para o alívio de dores de cabeça, febre, e dores menores, tais como dores nas articulações e músculos. É um ingrediente importante em numerosos medicamentos para constipações e gripes e em muitos analgésicos receitados. Quando usado de forma responsável em doses padrão, é considerado eficaz e seguro, mas devido à sua ampla disponibilidade e estreito índice terapêutico, não são incomuns as overdoses acidentais ou deliberadas. (Veja toxicidade abaixo.)

Acetaminofen é um composto orgânico que inibe a síntese de prostagladinas no sistema nervoso central, elevando assim o limiar de dor do organismo, além de afetar ainda mais o centro regulador da temperatura do cérebro, reduzindo assim a febre. O seu mecanismo exacto ainda é mal compreendido. Ao contrário de outros analgésicos comuns, como a aspirina e o ibuprofeno, o acetaminofeno não tem propriedades anti-inflamatórias e, portanto, não é um membro da classe de medicamentos conhecidos como anti-inflamatórios não-esteróides ou AINEs. Em doses normais, o acetaminofeno é menos provável que os AINEs irritem o revestimento do estômago e causem úlceras pépticas, e não afecta a coagulação sanguínea, os rins ou o canal arterial fetal (como os AINEs podem). É uma alternativa possível para pessoas alérgicas a AINEs ou que estejam usando anticoagulantes.

Obviamente, o uso de uma droga analgésica como o acetaminofeno é apenas uma de muitas abordagens para lidar com a dor, que tem causas e influências variadas. Entre os tratamentos sem drogas e ações preventivas estão a acupuntura, homeopatia, naturopatia, quiroprática, alterações dietéticas e ayurveda. Dado o poder da mente, existem também várias terapias mente-corpo, tais como hipnose, biofeedback, meditação e visualização. Certamente a chave para lidar com a dor é entender a causa, bem como tentar prevenir a dor antes que ela ocorra, ou reconhecer os sintomas e abordar o problema precocemente.

AINEs e, ao contrário dos analgésicos opióides, o acetaminofeno não causa euforia ou altera o humor. Acetaminofeno e AINEs têm o benefício de estarem livres de problemas com dependência fisiológica, dependência química, tolerância fisiológica e retração.

As palavras paracetamol e acetaminofeno provêm ambas dos nomes químicos do composto: N-acetil-para-aminofenol e para-acetil-amino-fenol.

História

Nos tempos antigos e medievais, os únicos agentes antipiréticos conhecidos eram compostos contidos na casca do salgueiro (uma família de químicos conhecida como salicinas, que levou ao desenvolvimento da aspirina), e compostos contidos na casca da cinchona. A casca de cinchona também era usada para criar a droga anti-malária quinina. A própria quinina também tem efeitos antipiréticos. Esforços para refinar e isolar a salicina e o ácido salicílico tiveram lugar ao longo de meados e finais do século XIX.

Quando a árvore de cinchona se tornou escassa na década de 1880, as pessoas começaram a procurar alternativas. Dois agentes antipiréticos foram desenvolvidos na década de 1880: acetanilida em 1886 e fenacetina em 1887. Nessa época, o acetaminofeno já havia sido sintetizado pelo Harmon Northrop Morse através da redução do p-nitrofenol com estanho em ácido acético glacial. Enquanto isso foi realizado pela primeira vez em 1873, o acetaminofeno não foi usado medicamente por mais duas décadas. Em 1893, o acetaminofeno foi descoberto na urina de indivíduos que haviam tomado fenacetina, e foi concentrado em um composto branco, cristalino e de sabor amargo. Em 1899, o acetaminofeno foi descoberto como sendo um metabolito de acetanilida. Esta descoberta foi largamente ignorada na época.

Em 1946, o Instituto para o Estudo de Medicamentos Analgésicos e Sedativos concedeu uma bolsa ao Departamento de Saúde da cidade de Nova Iorque para estudar os problemas associados aos agentes analgésicos. Bernard Brodie e Julius Axelrod foram designados para investigar porque os agentes não-aspirínicos estavam associados ao desenvolvimento da metemoglobinemia, uma condição sanguínea não letal. Em 1948, Brodie e Axelrod relacionaram o uso de acetanilida com a metemoglobinemia e determinaram que o efeito analgésico da acetanilida se devia ao seu metabolito ativo acetaminofeno. Eles defenderam o uso de acetaminofen (paracetamol), uma vez que não tinha os efeitos tóxicos da acetanilida (Brodie e Axelrod 1948).

O produto foi à venda nos Estados Unidos em 1955 sob a marca “Tylenol”

Em 1956, comprimidos de 500 mg de acetaminofen foram à venda no Reino Unido sob a marca “Panadol®,” produzido por Frederick Stearns & Co, uma subsidiária da Sterling Drug Inc. Panadol® estava originalmente disponível apenas por prescrição, para o alívio da dor e da febre, e foi anunciado como sendo “suave para o estômago”, uma vez que outros agentes analgésicos da época continham aspirina, um conhecido irritante estomacal. Em junho de 1958, uma formulação infantil, “Panadol Elixir®”, foi lançada.

Em 1963, o acetaminofeno foi adicionado à Farmacopéia Britânica, e ganhou popularidade desde então como um agente analgésico com poucos efeitos colaterais e pouca interação com outros agentes farmacêuticos.

A patente americana do acetaminofeno expirou e as versões genéricas do medicamento estão amplamente disponíveis sob o Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act de 1984, embora certas preparações de Tylenol estejam protegidas até 2007. A patente americana 6.126.967 arquivada em 3 de setembro de 1998, foi concedida para “Extended release acetaminophen particles”

Formas disponíveis

“Panadol”, que é comercializado na Europa, Ásia, Austrália e Oceania, é uma marca amplamente disponível, vendida em mais de 80 países. Na América do Norte, o acetaminofeno é vendido em forma genérica ou sob vários nomes comerciais: por exemplo “Tylenol” (McNeil-PPC, Inc.), “Anacin-3,” e “Datril”. Em algumas formulações o acetaminofeno é combinado com a codeína opióide, por vezes referida como “co-codamol” (BAN). Nos Estados Unidos, este é comercializado sob o nome de “Tylenol 1”, “Tylenol 2”, “Tylenol 3” e “Tylenol 4”, e só está disponível mediante prescrição médica. No Reino Unido e em muitos outros países, esta combinação é comercializada sob os nomes de “Tylex CD” e “Panadeine”. Outros nomes incluem “Captin,” “Disprol,” “Dymadon,” “Fensum,” “Hedex,” “Mexalen,” “Nofedol,” “Pediapirin,” e “Perfalgan”. Acetaminofeno também é combinado com oxicodona e comercializado nos EUA como “Percocet”

É comumente administrado em comprimidos, suspensão líquida, ou supositório. A dose comum para adultos é de 500 mg a 1000 mg quatro vezes ao dia. A dose máxima diária recomendada, para adultos, é de 4 gramas. Doses acima de 150 mg/kg, ou 7,5 g para um adulto, são susceptíveis de causar hepatotoxicidade (dano hepático). Nas doses recomendadas, o acetaminofeno é considerado seguro para crianças e bebês, bem como para adultos.

Por causa da ampla disponibilidade do acetaminofeno, sua eficácia é freqüentemente subestimada.

Mecanismo de ação

Aetaminofeno há muito tempo é suspeito de ter um mecanismo de ação similar à aspirina, devido à similaridade na estrutura. Ou seja, tem sido assumido que o acetaminofeno age reduzindo a produção de prostaglandinas, que estão envolvidas nos processos de dor e febre, pela inibição da enzima ciclo-oxigenase (COX).

No entanto, existem diferenças importantes entre os efeitos da aspirina e do acetaminofeno. As prostaglandinas participam da resposta inflamatória, mas o acetaminofeno não tem uma ação anti-inflamatória apreciável. Além disso, o COX também produz tromboxanos que ajudam na coagulação do sangue – a aspirina reduz a coagulação do sangue, mas o acetaminofeno não o faz. Finalmente, a aspirina e os outros AINEs geralmente têm efeitos prejudiciais no revestimento do estômago, onde as prostaglandinas servem de proteção, mas o acetaminofeno é seguro.

Indeed, enquanto a aspirina age como um inibidor irreversível da COX e bloqueia diretamente o local ativo da enzima, Boutaud et al. (2002) descobriram que o acetaminofeno bloqueia indiretamente a COX, e que este bloqueio é ineficaz na presença de peróxidos. Isto pode explicar porque o acetaminofeno é efetivo no sistema nervoso central e nas células endoteliais, mas não nas plaquetas e células imunes que possuem altos níveis de peróxidos.

Swierkosz et al. (2002) reportaram dados sugerindo que o acetaminofeno bloqueia seletivamente uma variante da enzima COX que é diferente das variantes COX-1 e COX-2 então conhecidas. Esta enzima é agora referida como COX-3. Seu mecanismo exato de ação ainda é mal compreendido, mas pesquisas futuras podem fornecer mais informações sobre como ela funciona.

Metabolismo

Acetaminofen é metabolizado principalmente no fígado, onde a maior parte é convertida em compostos inativos por conjugação com sulfato e glucuronida, e depois excretada pelos rins. Apenas uma pequena porção é metabolizada através do sistema enzimático do citocromo hepático P450. Os efeitos tóxicos da acetaminofena são devidos a um metabolito alquilante menor (N-acetil-p-benzo-quinona imina), e não à própria acetaminofena ou a qualquer um dos principais metabolitos. Este metabólito tóxico reage com grupos sulfidrílicos. Nas doses habituais, é rapidamente desintoxicado pela combinação irreversível com o grupo sulfidrílico do glutationa para produzir um conjugado não tóxico que é eventualmente excretado pelos rins.

Pain Treatment

Porque as causas e o impacto da dor são diversos, os tratamentos variam, tanto para a dor aguda como para a crónica. O uso de um medicamento analgésico como o acetaminofeno é apenas uma abordagem, que pode ser usado sozinho ou em cooperação com outros tratamentos. “Medicina alternativa” é uma categoria ampla que inclui tratamentos (e ações preventivas) geralmente considerados fora da medicina ocidental convencional, tais como acupuntura, homeopatia, naturopatia e quiroprática. Ayurveda é uma abordagem médica enraizada na cultura Védica. A “medicina complementar” inclui os tratamentos ou terapias feitas em conjunto com a medicina convencional, como o uso da acupuntura para reduzir a dor durante a cirurgia em vez de anestésicos. A “medicina holística” (mente e corpo) se esforça para tratar a pessoa inteira, atendendo aos aspectos mentais, emocionais e espirituais, além do corpo físico ou dos órgãos onde os sintomas ocorrem. Inclui tratamentos como a hipnose, meditação, técnicas de relaxamento e visualização. Aqueles tratamentos que retransmitem os poderes curativos do próprio corpo podem ser agrupados na categoria de “Medicina Natural”, e incluem remédios fitoterápicos e terapias de dieta e água.

A mente pode ser uma ferramenta poderosa, se não a ferramenta mais poderosa, para lidar com a dor. Alguns indivíduos aprendem até mesmo a se submeter à cirurgia sem qualquer anestesia. Além disso, às vezes a dor pode ser atribuída à desunião da mente/corpo, como dores de cabeça que surgem quando uma pessoa está envolvida em uma atividade, mas concentrada e preocupada com algo completamente diferente ou remoto. Assim, é importante considerar aspectos internos do ser humano na abordagem da dor.

A compreensão da causa da dor é fundamental para lidar com o problema. A dor é um sinal de uma desarmonia no corpo. O uso de drogas analgésicas para mascarar os sintomas sem abordar a causa pode levar a condições crônicas. Também é fundamental tomar medidas preventivas antes que a dor ocorra, ou o reconhecimento precoce dos sintomas e prevenir o problema.

Toxicidade

Visão geral

Acetaminofen tem um índice terapêutico estreito. Isto significa que a dose comum está próxima da overdose, tornando-a uma substância relativamente perigosa.

Acetaminofeno doses únicas acima de 10 gramas ou doses crônicas acima de 5 gramas por dia em um consumidor não-consumidor de álcool bem nutrido, ou acima de 4 gramas por dia em um consumidor de álcool mal nutrido, pode causar danos significativos ao fígado. Sem tratamento atempado, as overdoses de acetaminofen podem levar à insuficiência hepática e à morte em poucos dias. Devido à ampla disponibilidade de venda livre da droga, ela é às vezes usada em tentativas de suicídio.

Acetaminofen não deve ser tomado após o consumo de álcool, pois o fígado, quando envolvido na quebra do álcool, não pode dispor adequadamente do acetaminofen, aumentando assim o risco de hepatotoxicidade.

Quando usado com responsabilidade, o acetaminofen é um dos medicamentos mais seguros disponíveis para analgesia. A droga não tem efeitos sobre o sistema ciclo-oxigenase, portanto não causa lesões no esôfago, estômago, intestino delgado ou intestino grosso, ao contrário dos AINEs. Além disso, os pacientes com doença renal são capazes de tomar acetaminofen, enquanto os AINE podem causar insuficiência renal aguda em certos pacientes. O acetaminofeno também não tem problemas com as interações medicamentosas. A potência analgésica é equivalente em condições não-inflamatórias aos AINE, desde que a dose de paracetamol seja adequada. Um grama de acetaminofeno três vezes ao dia é equivalente à analgesia fornecida pelos AINEs na osteoartrite, por exemplo. Quando co-administrado com amitriptilina, 50 mg duas vezes ao dia, a combinação é tão eficaz como o acetaminofeno com codeína, mas não perde eficácia como analgésico com o tempo como a administração crônica de narcóticos. Ao contrário da aspirina, o acetaminofeno não contribui para o risco da síndrome de Reye em crianças com doenças virais. Esses fatores tornaram o acetaminofeno o analgésico de escolha para dor leve e moderada para pacientes em hospitais e o tornam o principal analgésico para uso ambulatorial.

Acetaminofeno é extremamente tóxico para gatos e não deve ser administrado a eles em nenhuma circunstância. Quaisquer casos de suspeita de ingestão devem ser imediatamente levados a um veterinário para descontaminação.

Mecanismo de toxicidade

Como mencionado acima, o acetaminofeno é na sua maioria convertido em compostos inativos por conjugação com sulfato e glucuronida, com uma pequena porção sendo metabolizada através do sistema enzimático do citocromo P450. O sistema do citocromo P450 oxida o acetaminofeno para produzir um metabolito intermediário altamente reativo, N-acetil-p-benzo-quinona imina (NAPQI). Em condições normais, o NAPQI é desintoxicado por conjugação com glutationa.

Em casos de toxicidade por acetaminofen, as vias do sulfato e do glucuronido tornam-se saturadas, e mais acetaminofen é desviado para o sistema do citocromo P450 para produzir o NAPQI. Posteriormente, os suprimentos hepatocelulares de glutationa se esgotam e o NAPQI fica livre para reagir com as moléculas da membrana celular, resultando em dano hepatocitário e morte generalizada, levando clinicamente a necrose hepática aguda. Em estudos com animais, 70% do glutationa hepático deve ser esgotado antes da hepatotoxicidade ocorrer.

Fator de risco para toxicidade

A dose tóxica de acetaminofen é altamente variável. Em adultos, doses únicas acima de 10 gramas ou 140 mg/kg têm uma probabilidade razoável de causar toxicidade. Em adultos, doses únicas de mais de 25 gramas têm um alto risco de letalidade. A toxicidade também pode ocorrer quando múltiplas doses menores em 24 horas excedem esses níveis, ou mesmo com a ingestão crônica de doses menores. No entanto, a overdose não intencional de paracetamol em crianças raramente causa doença ou morte. Isto pode ser devido em parte ao sistema enzimático imaturo do citocromo P450 (CYP) em crianças. O consumo excessivo de álcool pode prejudicar a função hepática e aumentar a toxicidade potencial do acetaminofeno. Por este motivo, outros analgésicos, como aspirina ou ibuprofeno são recomendados para ressacas.

Alguns indivíduos são mais susceptíveis à hepatotoxicidade, com doses tóxicas tão baixas quanto 4 g/dia, e morte com tão pouco quanto 6 g/dia. O jejum é um fator de risco, possivelmente devido ao esgotamento das reservas de glutationa hepática. Está bem documentado que o uso concomitante da isoniazida indutora do CYP2E1 aumenta o risco de hepatotoxicidade, embora não esteja claro se a indução do CYP2E1 está relacionada à hepatotoxicidade neste caso (Crippin 1993; Nolan et al. 1994). O alcoolismo crônico, que também induz o CYP2E1, também é bem conhecido por aumentar o risco de hepatotoxicidade induzida por acetaminofen (Zimmerman & Maddrey 1995). O uso concomitante de outras drogas que induzem enzimas de CYP, como antiepilépticos (incluindo carbamazepina, fenitoína, barbitúricos, etc.) também tem sido relatado como fatores de risco.

Sintomas e danos

Indivíduos que tiveram overdose de acetaminofen geralmente não apresentam sintomas específicos nas primeiras 24 horas. Embora anorexia, náuseas, vómitos e diaforese sejam comuns inicialmente, estes sintomas resolvem-se após várias horas. Após a resolução desses sintomas não específicos, os indivíduos tendem a se sentir melhor, e podem acreditar que o pior já passou. Se uma dose tóxica foi absorvida, após esta breve sensação de bem-estar relativo, o indivíduo desenvolve uma falência hepática evidente. Em overdoses maciças, pode ocorrer coma e acidose metabólica antes da insuficiência hepática.

Danos geralmente ocorrem em hepatócitos à medida que estes metabolizam o acetaminofeno. No entanto, a insuficiência renal aguda também pode ocorrer. Isto geralmente é causado por síndrome hepatorrenal ou falência de órgãos multi-sistêmicos. A insuficiência renal aguda também pode ser a manifestação clínica primária da toxicidade. Nesses casos, é possível que o metabolito tóxico seja produzido mais nos rins do que no fígado.

O prognóstico do acetaminofeno varia dependendo da dose e do tratamento adequado. Em alguns casos, a necrose hepática maciça leva à insuficiência hepática fulminante com complicações de sangramento, hipoglicemia, insuficiência renal, encefalopatia hepática, edema cerebral, sepse, falência de múltiplos órgãos e morte em poucos dias. Em muitos casos, a necrose hepática pode se desenvolver, a função hepática pode retornar, e o paciente pode sobreviver com a função hepática voltando ao normal em poucas semanas.

Diagnóstico

Evidência da toxicidade hepática pode se desenvolver em um a quatro dias, embora em casos graves possa ser evidente em 12 horas. A sensibilidade do quadrante superior direito pode estar presente. Estudos laboratoriais podem mostrar evidências de necrose hepática maciça com elevada transaminase de aspartato (AST), alanina transaminase (ALT), bilirrubina e tempos de coagulação prolongados (particularmente, tempo elevado de protrombina). Após uma overdose de acetaminofen, quando a AST e a ALT excederem 1000 UI/L, pode ser diagnosticada hepatotoxicidade induzida por acetaminofen. Entretanto, os níveis de AST e ALT podem exceder 10.000 UI/L. Geralmente a AST é um pouco maior que a ALT em hepatotoxicidade induzida por acetaminofen.

Drug nomograms are available that will estimate a risk of toxicity based on the soro concentration of acetaminophen at a given number of hours after ingestioned. Para determinar o risco de hepatotoxicidade potencial, o nível de acetaminofeno deve ser traçado ao longo do nomograma padrão. Um nível de acetaminofeno retirado nas primeiras quatro horas após a ingestão pode subestimar a quantidade no sistema porque o acetaminofeno ainda pode estar no processo de ser absorvido do trato gastrointestinal. O atraso do sorteio inicial do nível de acetaminofeno para contabilizar isso não é recomendado, uma vez que o histórico nesses casos é frequentemente pobre e um nível tóxico a qualquer momento é uma razão para dar o antídoto. (Veja abaixo.)

Tratamento

O tratamento para overdose de acetaminofen não complicada, semelhante a qualquer outra overdose, é a descontaminação gastrointestinal. Além disso, a administração de N-acetilcisteína (NAC) (intravenosa ou oral) desempenha um papel importante. Há um espaço considerável para o julgamento médico em relação à descontaminação gastrointestinal com lavagem gástrica e/ou administração de carvão ativado. A absorção de acetaminofeno do trato gastrointestinal é completa dentro de duas horas em circunstâncias normais. Isto é um pouco retardado quando é ingerido com alimentos. O Ipecac não tem nenhum papel na overdose de acetaminofeno porque o vômito induz atrasos na administração efetiva de carvão ativado e CNA (oral). A lavagem gástrica é útil nas primeiras duas a quatro horas de ingestão de acetaminofeno.

Carvão activado é muitas vezes mais útil do que a lavagem gástrica. O carvão activado absorve bem o acetaminofeno e, portanto, reduz a sua absorção gastrointestinal. A administração de carvão activado também representa menos risco de aspiração do que a lavagem gástrica. Anteriormente havia relutância em dar carvão ativado em overdose de acetaminofeno, por causa da preocupação de que ele também possa absorver o CNA. Estudos demonstraram que não mais de 39 por cento do CNA oral é absorvido quando são administrados em conjunto. Outros estudos mostraram que o carvão activado parece ser benéfico para o resultado clínico. Há um acordo uniforme sobre a administração de carvão ativado nas primeiras quatro horas de overdose de acetaminofen; administrar carvão ativado após as primeiras quatro horas é um julgamento clínico e é considerado uma terapia benigna. Se houver preocupação de que outros medicamentos foram ingeridos com o acetaminofeno, então o carvão ativado deve ser administrado. Há recomendações conflitantes quanto a alterar ou não a dosagem de CNA oral após a administração de carvão ativado, e até mesmo se a dosagem de CNA precisa ser alterada.

CNA presumivelmente funciona fornecendo grupos sulfidrílicos para reagir com o metabólito tóxico para que não danifique as células. Se administrado dentro de oito horas após a ingestão, o NAC previne a toxicidade de forma confiável. Se o CNA é iniciado mais de oito horas após a ingestão de acetaminofeno, há um declínio acentuado na sua eficácia, porque a cascata de eventos tóxicos no fígado já começou, e o risco de necrose hepática aguda e morte aumenta drasticamente.

O CNAral (disponível nos Estados Unidos sob o nome “Mucomyst®”) é uma droga segura, é indicada em overdose de acetaminofeno durante a gravidez, e não ocorrem reações adversas com risco de vida. A recomendação do fabricante é evitar a administração se uma encefalopatia estiver presente, devido à preocupação teórica de que ela possa agravar a encefalopatia. O CNA intravenoso está disponível comercialmente fora dos Estados Unidos da América (sob o nome “Parvolex®”). No início de 2004, a Administração de Alimentos e Medicamentos dos Estados Unidos da América aprovou uma preparação de CNA sem pirogênio (Acetadote) para infusão intravenosa contínua durante 20 horas (dose total 300 mg/kg) em pacientes que se apresentam dentro de dez horas após a ingestão. Esta formulação tem sido usada com sucesso por anos em outros países, incluindo Austrália, Canadá e Grã-Bretanha. A administração recomendada envolve infusão de uma dose de carga de 150 mg/kg durante 15 minutos, seguida de 50 mg/kg de infusão durante quatro horas; os últimos 100 mg/kg são infundidos durante as 16 horas restantes do protocolo. A formulação oral também pode ser diluída e esterilizada por um farmacêutico hospitalar para uso intravenoso. É uma boa opção em pacientes que não toleram CNA enteral ou para os quais a ingestão enteral é contra-indicada. O CNA intravenoso está associado a reações alérgicas como anafilaxia e broncoespasmo.

Na prática clínica, se o paciente apresenta mais de oito horas após a overdose de acetaminofen, então o carvão ativado provavelmente não é útil, e o CNA deve ser iniciado imediatamente. Em apresentações anteriores o médico pode dar carvão assim que o paciente chega, começar a dar NAC, e esperar pelo nível de acetaminofeno do laboratório. Se o paciente apresentar menos de oito horas após a overdose de acetaminofen, o risco de hepatotoxicidade grave tem sido raro. Se forem indicadas doses repetidas de carvão vegetal devido a outra droga ingerida, então as doses subsequentes de carvão vegetal e CNA devem ser escalonadas a cada duas horas. A CNA é mais eficaz se administrada precocemente, mas ainda tem efeitos benéficos se administrada tão tarde quanto 48 horas após a ingestão de acetaminofen.

Em geral, a CNA oral é administrada enteralmente como uma dose de carga de 140 mg/kg seguida por 70 mg/kg a cada quatro horas para mais 17 doses. A CNA pode ser difícil de administrar devido ao seu sabor e sua tendência a causar náuseas e vômitos. Para maximizar a tolerância, ele pode ser diluído até 5% de sua solução comercialmente disponível 10% ou 20%.

Os estudos laboratoriais de linha de base devem incluir bilirrubina, AST, ALT, e tempo de protrombina (com INR). Os estudos devem ser repetidos pelo menos diariamente. Uma vez determinado que ocorreu uma overdose potencialmente tóxica, o CNA deve ser continuado para todo o regime de 17 doses, mesmo após o nível de paracetamol se tornar indetectável no sangue. Se a insuficiência hepática se desenvolver, a CNA deve continuar além das 17 doses padrão até que a função hepática melhore ou até que o paciente tenha um transplante hepático.

A taxa de mortalidade por overdose de acetaminofen começa a subir dois dias após a ingestão, atinge o máximo no quarto dia, e depois diminui gradualmente. Pacientes com um curso ruim devem ser identificados precocemente e transferidos para um centro capaz de transplante hepático.

A acidemia é o indicador mais sinistro da mortalidade provável e da necessidade de transplante. Uma taxa de mortalidade de 95% sem transplante foi relatada em pacientes que tinham um pH documentado inferior a 7,30.

Outros indicadores de mau prognóstico incluem insuficiência renal, encefalopatia hepática de grau três ou pior, um tempo acentuadamente elevado de protrombina, ou um aumento do tempo de protrombina do terceiro para o quarto dia. Um estudo mostrou que um nível de fator V inferior a 10% do normal indicou um prognóstico ruim (91% de mortalidade), enquanto uma razão de fator VIII para fator V inferior a 30 indicou um bom prognóstico (100% de sobrevivência).

• Boutaud, O., D. M. Aronoff, J. H. Richardson, L. J. Marnett, e J. A. Oates. 2002. Determinantes da especificidade celular do acetaminofeno como inibidor de prostaglandina H2 sintéticas. Anais da Academia Nacional de Ciências 99(10): 7130-35. PMID 12011469. Texto completo. Recuperado em 11 de fevereiro de 2016.
• Brodie, B. B., e J. Axelrod. 1948. J. Pharmacol. Exp. Ther. 94: 29-38.
• Crippin, J. S. 1993. Acetaminophen hepatotoxicity: potentiation by isoniazid. Am J Gastroenterol 88(4): 590-92. PMID 8470644.
• Nolan, C. M., R. E. Sandblom, K. E. Thummel, J. T. Slattery, e S. D. Nelson. 1994. Hepatotoxicidade associada ao uso de acetaminofeno em pacientes que recebem terapia com múltiplas drogas para tuberculose. Tórax 105(2): 408-11. PMID 7508362.
• Swierkosz, T. A., L. Jordan, M. McBride, K. McGough, J. Devlin, e R. M. Botting. 2002. Ações de paracetamol em cicloxigenases em homogeneização de tecidos e células de camundongos e coelhos. Med Sci Monit 8(12): BR496-503. PMID 12503027.
• Zimmerman, H. J., e W. C. Maddrey. 1995. Acetaminophen (paracetamol) hepatotoxicity with regular intake of alcohol: analysis of instances of therapeutic misadventure. Hepatologia 22(3): 767-73. PMID 7657281.