Rasburicase
Rasburicase converte ácido úrico em alantoína, um metabolito altamente solúvel que é excretado pelos rins (ver a linha verde na Fig. 36.2). Ao contrário da maioria dos outros mamíferos, os humanos carecem de uma enzima urate oxidase funcional devido a uma mutação sem sentido na sequência genética. A rasburicase diminui rapidamente os níveis séricos de ácido úrico e tem poucos efeitos adversos (ver Fig. 36.1).1,25,33 No entanto, a rasburicase está contra-indicada em pacientes com deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase devido ao alto risco de desenvolvimento de metemoglobinemia e anemia hemolítica após a administração desses agentes, devido à decomposição do ácido úrico em peróxido de hidrogênio.1
Em adultos com alto risco de síndrome de lise tumoral, mesmo a rasburicase não pode prevenir totalmente a morbidade. Por exemplo, em 755 pacientes com NHL ou leucemia aguda de alto risco para a síndrome de lise tumoral que receberam rasburicase para prevenção ou tratamento da síndrome de lise tumoral, foi documentada uma incidência de 5,3% de síndrome de lise tumoral (incluindo tanto a síndrome de lise tumoral laboratorial quanto a síndrome de lise tumoral clínica).34 Sete pacientes deste estudo morreram de síndrome de lise tumoral (0,9% de todos os pacientes e 17,5% dos pacientes com síndrome de lise tumoral). Em um estudo multinacional de 235 pacientes pediátricos com NHL em estágio avançado de células B tratados com o mesmo protocolo de quimioterapia, todos os pacientes dos EUA receberam alopurinol (porque a rasburicase ainda não estava disponível no país); 27% tiveram síndrome de lise tumoral e 15% necessitaram de diálise. Em contraste, todos os pacientes franceses receberam rasburicase; 11% tiveram síndrome de lise tumoral e apenas 3% necessitaram de diálise.35 Assim, o risco de síndrome de lise tumoral depende não apenas de fatores de risco relacionados ao tumor, mas também dos cuidados de suporte utilizados (Fig. 36.1, 36.6, e 36.7). Um estudo randomizado de prevenção da síndrome de lise tumoral em 280 adultos documentou uma redução de 49% na síndrome de lise tumoral em laboratório (P< .05), mas nenhuma alteração na síndrome de lise tumoral clínica, que ocorreu em 3% a 4% de cada grupo.25 Por fim, uma revisão da Cochrane reuniu os resultados de seis ensaios clínicos em pediatria e constatou que a rasburicase reduziu a morte por síndrome de lise tumoral em 95% (P = .04) e a necessidade de terapia de substituição renal em 74% (P = .03).36 Não só os pacientes com alto risco de síndrome de lise tumoral clínica que recebem rasburicase têm uma diminuição rápida no ácido úrico, mas sua taxa de filtração glomerular melhora, e raramente (apenas 1,3% do tempo) requerem terapia de substituição renal.37,38 Em pacientes com síndrome de lise tumoral, a rasburicase reduz o tempo de internação hospitalar, o tempo de internação na unidade de terapia intensiva e os custos.23
Embora inicialmente aprovado por 5 dias de uso consecutivo, um estudo randomizado comparou uma única dose com a administração subsequente, conforme necessário, versus cinco doses diárias e constatou que uma única dose era adequada para controlar o ácido úrico em 99% dos pacientes, e que 85% (34 de 40) não necessitavam de uma segunda dose.33 Da mesma forma, em crianças com NHL ou neuroblastoma volumosos, 15 de 19 (79%) necessitaram apenas de uma dose única de rasburicase (0,2 mg/kg) para controlar os níveis de ácido úrico e prevenir lesão renal aguda.38
Para reduzir custos, alguns clínicos administram doses de rasburicase menores do que as doses de 0,15 a 0,2 mg/kg aprovadas pela US Food and Drug Administration (FDA), na esperança de que a dose mais baixa efetivamente previna ou controle a síndrome de lise tumoral. A estratégia de dose única e de dose repetida difere da estratégia de dose reduzida, na qual são administradas pequenas doses de rasburicase e o estado do ácido úrico e do paciente são monitorizados cuidadosamente para determinar quais os indivíduos que requerem doses repetidas de rasburicase. Uma revisão sistemática concluiu que uma dose fixa de 6 mg e uma dose baseada no peso de 0,15 mg/kg eram suficientes para controlar o ácido úrico inicialmente, mas que os pacientes devem ser monitorados e as doses repetidas conforme necessário.39 Além disso, os clínicos devem avaliar cuidadosamente os estudos não-randomizados que abraçam os benefícios da dose reduzida de rasburicase para contextualizar os achados. Por exemplo, Lee e colegas40 utilizaram uma dose fixa de 4,5-mg para tratar três crianças com TODAS. Todos os três pacientes tiveram uma redução rápida na dose de ácido úrico, mas quando a dose ajustada de peso foi determinada para a dose de 4,5-mg, verificou-se que um paciente recebeu uma quantidade maior do que a dose aprovada pelo FDA (0,26 mg/kg), um paciente recebeu a dose aprovada (0,17 mg/kg) e um paciente recebeu 50% da dose aprovada (0,08 mg/kg). Esta série foi na verdade um relato de dois pacientes tratados com uma dose padrão de rasburicase e um com uma dose reduzida. Outra série de casos examinou 11 adultos com neoplasias hematológicas malignas que apresentavam risco para síndrome de lise tumoral.41 Oito pacientes apresentavam comprometimento renal por síndrome de lise tumoral no momento da apresentação e todos foram tratados com dose única de 6 mg de rasburicase (correspondente a uma dose mediana baseada no peso de 0,08 mg/kg). Em 10 dos 11 pacientes, a dose única de rasburicase baixou e manteve os níveis normais de ácido úrico. Um paciente morbidamente obeso necessitou de uma segunda dose de rasburicase (12 mg; 0,046 mg/kg, com base no peso corporal real) para controlar os seus níveis de ácido úrico. Entre os oito pacientes com comprometimento renal, três tiveram um retorno à função renal basal após receberem a rasburicase, um necessitou de hemodiálise e quatro não tiveram nenhum dado de função renal subsequente relatado. Os autores concluíram que o uso de uma dose fixa de 6 mg de rasburicase parecia ser seguro e eficaz, mas o fato de um paciente necessitar de uma segunda dose grande e de um paciente necessitar de diálise implica um controle inadequado do ácido úrico, especialmente quando comparado com a eficácia de 98% a 100% relatada em grandes estudos que utilizaram a dose aprovada pelo FDA.11
Em cenários de recursos limitados, a rasburicase em uma dose menor poderia permitir um uso mais difundido. Uma coorte de pacientes na Índia foi tratada com uma dose média de rasburicase de 0,085 mg/kg e a hiperuricemia resolvida sem a necessidade de hemodiálise em 16 de 18 crianças (89%).42 Uma dose fixa de rasburicase de 3 mg, com doses repetidas conforme necessário com base nos níveis subsequentes de ácido úrico, foi administrada a 43 pacientes adultos submetidos a transplante de células-tronco (51%) ou recebendo quimioterapia (49%).43 As doses totais de rasburicase administradas foram de 3 mg (n = 37), 4,5 mg (n = 2) ou 6 mg (n = 4), e os níveis de ácido úrico foram todos dentro dos limites normais 48 horas após a primeira dose. Embora três pacientes já estivessem a receber diálise na altura do estudo, nenhum paciente adicional necessitava de diálise. O que não está claro a partir deste estudo é se os pacientes estavam em risco de síndrome de lise tumoral. Muitos pacientes submetidos a transplante de células estaminais já têm um baixo volume de doença e não se espera que tenham síndrome de lise tumoral, e o estado da doença dos pacientes da coorte do estudo não foi descrito. Outra coorte na qual foi avaliada a utilização de uma dose reduzida de rasburicase incluiu 46 adultos com cânceres hematológicos e quatro com tumores sólidos.44 Os pacientes foram elegíveis para receber rasburicase se tivessem doença volumosa, uma contagem elevada de glóbulos brancos, LDH elevada além de ácido úrico elevado, ou um histórico de síndrome de lise tumoral após um curso prévio de quimioterapia. A dose inicial variou de 1,5 a 16,5 mg. Nove pacientes apresentaram níveis de ácido úrico acima da faixa normal após a dose inicial de rasburicase, apesar de uma diminuição média de 41% em relação aos seus níveis basais. Devido à coorte heterogénea de pacientes (os diagnósticos incluíram TODOS, AML, CLL, mieloma, tumores sólidos e linfomas de alto e baixo grau) e à ampla gama de doses de rasburicase utilizadas, é difícil derivar recomendações de tratamento específicas a partir dos dados apresentados. No entanto, os resultados sugerem que o uso de doses de rasburicase inferiores às recomendadas pode ser eficaz para alguns pacientes, o que está de acordo com um estudo retrospectivo de 247 adultos com cânceres hematológicos que foram tratados com rasburicase 3 mg. Dos pacientes com ácido úrico inicial superior a 12 mg/dL, a taxa de insucesso foi de 84%, em comparação com uma taxa de insucesso de 18% em pacientes com ácido úrico inicial mais baixo.43
O uso de doses reduzidas de rasburicase deve ser estudado em coortes definidas de pacientes com risco intermediário para o desenvolvimento de síndrome de lise tumoral clínica para determinar a dose ideal (ou seja, a dose na qual nenhum paciente apresenta lesão renal aguda ou síndrome de lise tumoral clínica e na qual a menor quantidade de rasburicase é utilizada). Em pacientes que recebem uma dose baixa de rasburicase para prevenir a síndrome de lise tumoral, os níveis séricos de ácido úrico devem ser medidos com precisão. As amostras de sangue devem ser recolhidas em tubos refrigerados, colocados imediatamente em gelo e doseados prontamente para evitar a quebra ex vivo do ácido úrico pela rasburicase, que produz níveis artificialmente baixos de ácido úrico.
Embora o tratamento ideal para pacientes com risco intermediário de síndrome de lise tumoral clínica não tenha sido determinado por ensaios clínicos aleatórios, uma abordagem prudente no momento é a administração de uma dose padrão de rasburicase (0,15-0,2 mg/kg), especialmente se se desenvolver hiperuricemia ou síndrome de lise tumoral em laboratório. Pacientes com alto risco para o desenvolvimento de síndrome de lise tumoral devem receber pelo menos uma dose padrão de rasburicase. As doses repetidas de rasburicase devem ser dadas apenas a pacientes cujos níveis de ácido úrico aumentam após a primeira dose, e todos os pacientes com síndrome de lise tumoral em laboratório devem receber pelo menos uma dose padrão de rasburicase (0,15-0,2 mg/kg) para evitar a progressão para a síndrome de lise tumoral clínica.