Recomendações para o Uso de Drogas Anti-retrovirais em Mulheres Grávidas com Infecção por HIV e Intervenções para Reduzir a Transmissão Perinatal do HIV nos Estados Unidos

Nucleosídeo e Inibidores de Transcriptase Reversa Analógica Nucleotídica

Lamivudina (Epivir, 3TC)

Estudos Animais

Carcinogenicidade
Lamivudina (3TC) teve atividade mutagênica fraca em um ensaio in vitro, mas nenhuma evidência de genotoxicidade in vivo foi encontrada em ratos com 35 a 45 vezes a exposição observada em humanos que receberam a dose padrão. Estudos de longo prazo com animais não mostraram evidência de carcinogenicidade em exposições que foram 10 vezes (em ratos) e 58 vezes (em ratos) a exposição observada em humanos que receberam a dose padrão.1

Reprodução/Fertilidade
Em ratos que receberam 3TC em doses de até 4.000 mg/kg por dia, o que produziu níveis plasmáticos 47 a 70 vezes aqueles observados em humanos que receberam a dose padrão, não foram encontradas evidências de fertilidade prejudicada e nenhum efeito na sobrevivência, crescimento ou desenvolvimento da prole até o momento do desmame.1

Teratogenicidade/Prevalência Adversa Resultados
Não existem evidências de teratogenicidade induzida por 3TC em ratos e coelhos em concentrações plasmáticas de 3TC que são 35 vezes maiores do que as observadas no plasma humano. A letalidade embrionária precoce foi observada em coelhos em exposições semelhantes à exposição terapêutica humana, mas nenhuma letalidade embrionária precoce foi observada em ratos com exposição a 3TC que foram 35 vezes a exposição observada em humanos que receberam a dose padrão.1

Passagem placentária e do leite materno
Em estudos de ratos grávidos, 3TC foi transferido para o feto através da placenta.1

Estudos Humanos na Gravidez

Farmacocinética
Em uma análise de espécimes obtidos de 228 mulheres grávidas nos períodos antepartum (114), intrapartum (123) e pós-parto (47), em que todos os participantes receberam a dose padrão uma vez por dia ou duas vezes por dia 3TC,2 mulheres tiveram uma taxa de depuração aparente 22% maior durante a gravidez do que no período pós-parto, mas a menor exposição 3TC resultante em mulheres grávidas não foi subterapêutica e foi relativamente próxima da exposição relatada anteriormente para adultos não grávidas.2 Assim, nenhum ajuste de dose é necessário para 3TC durante a gravidez.

Passagem placentária e do leite materno
3TC cruza prontamente a placenta em humanos, alcançando concentrações de sangue no cordão umbilical comparáveis às concentrações plasmáticas maternas.3 Em um estudo de 123 pares mãe-infantil, a transferência placentária, expressa como a área fetal-materna sob a relação da curva (AUC), foi de 0,86. O acúmulo de líquido amniótico 3TC, expresso como a razão entre o líquido amniótico e a CUA fetal, foi de 2,9,2 A excreção urinária de 3TC pelo feto pode causar o acúmulo de 3TC no líquido amniótico.4

3TC é excretado no leite materno humano. Em um estudo no Quênia de 67 mães lactantes que receberam um regime combinado de zidovudina, 3TC e nevirapina, a concentração mediana de 3TC no leite materno foi de 1.214 ng/mL e a razão mediana da concentração de 3TC no leite materno para a concentração no plasma foi de 2,56.5 Em bebês que foram expostos a 3TC somente através do leite materno, a concentração mediana de 3TC no plasma foi de 23 ng/mL (concentração inibitória de 50% de 3TC contra o HIV tipo selvagem = 0,6-21 ng/mL). Num estudo separado de mulheres em aleitamento materno no Maláwi que estavam a receber 3TC em combinação com fumarato de tenofovir disoproxil e efavirenz, as concentrações de 3TC no leite materno eram mais elevadas do que as do plasma materno aos 1 mês (3,29 vezes mais elevadas) e 12 meses (2,35 vezes mais elevadas) após o parto. Os níveis plasmáticos infantis aos 6 e 12 meses, por outro lado, revelaram concentrações medianas de 3TC de apenas 2,5 ng/mL (com um intervalo interquartil de 2,5-7,6) e 0 ng/mL (com um IQR de 0-2,5), respectivamente.6 A menor exposição a 3TC nesses bebês mais velhos é atribuível ao aumento da depuração renal com a idade.

Teratogenicidade/Desempenho de Gravidez Adversa
Baseado em relatórios prospectivos para o Registro de Gravidez Antiretroviral (RPA), a FDA concluiu que não existe diferença entre o risco geral de defeitos de nascença para lamivudina em comparação com a taxa de defeitos de nascença de fundo nos Estados Unidos.1

Em uma grande coorte francesa, a exposição 3TC durante o primeiro trimestre foi associada a um risco aumentado de defeitos de nascença globais (odds ratio ajustado = 1,37; intervalo de confiança de 95% , 1,06-1,73), mas não de um defeito em qualquer sistema orgânico específico ou de um defeito de nascença específico.7 Entretanto, o Registro de Gravidez Antiretroviral monitorou um número suficiente de exposições ao 3TC no primeiro trimestre para detectar pelo menos 1,5 vezes o risco de defeitos de nascença globais e pelo menos duas vezes o risco de defeitos cardiovasculares e geniturinários (as classes mais comuns de defeitos de nascença na população geral). Não foi observado qualquer aumento do risco de malformações congénitas com 3TC. Entre os casos de exposição ao 3TC no primeiro trimestre de gravidez que foram relatados à RPA, a prevalência de defeitos de nascença foi de 3,1% (167 de 5.353 nascidos vivos; 95% de IC, 2,7% a 3,6%) em comparação com uma prevalência total de 2,7% na população americana, com base na vigilância dos Centros de Controle e Prevenção de Doenças.8

Uma análise dos dados do Registro de Gravidez Antiretroviral demonstrou um risco menor de abortos espontâneos, abortos induzidos e nascimentos prematuros com o uso de regimes contendo lamivudina do que com o uso de regimes antiretrovirais que não incluem lamivudina.9

Outras Informações de Segurança
Num grande estudo de coorte americano de bebês sem HIV nascidos de mulheres com HIV, a exposição ao 3TC durante a gravidez não foi associada ao aumento do risco de resultados adversos em qualquer um dos domínios avaliados de crescimento, audição, linguagem, neurologia, neurodesenvolvimento, metabolismo, química hematológica/clínica e lactato sanguíneo.10

Excerpt da Tabela 10

Nota: Quando usar comprimidos FDC, consulte outras seções no Apêndice B e na Tabela 10 para obter informações sobre a dosagem e segurança dos componentes individuais do fármaco durante a gravidez.

1. Lamivudina (Epivir) . Administração de Alimentos e Drogas. 2019. Disponível em: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/020564s038,020596s037lbl.pdf.
2. Benaboud S, Treluyer JM, Urien S, et al. Efeitos da gravidez na farmacocinética da lamivudina em um estudo populacional com 228 mulheres. Quimioterapia Antimicrobiana. 2012;56(2):776-782. Disponível em: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22106227.
3. Moodley J, Moodley D, Pillay K, et al. Farmacocinética e atividade antiretroviral da lamivudina sozinha ou quando coadministrada com zidovudina em mulheres grávidas infectadas pelo vírus da imunodeficiência humana tipo 1 e seus descendentes. J Infect Dis. 1998;178(5):1327-1333. Disponível em: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9780252.
4. Mandelbrot L, Peytavin G, Firtion G, Farinotti R. Transferência materno-fetal e acumulação de líquido amniótico de lamivudina em mulheres grávidas infectadas com o vírus da imunodeficiência humana. Am J Obstet Gynecol. 2001;184(2):153-158. Disponível em: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11174495.
5. Mirochnick M, Thomas T, Capparelli E, et al. Concentrações de anti-retrovirais em lactentes em amamentação de mães que recebem terapia anti-retroviral altamente activa. Quimioterapia com agentes antimicrobianos. 2009;53(3):1170-1176. Disponível em: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19114673.
6. Palombi L, Pirillo MF, Marchei E, et al. Concentrações de tenofovir, lamivudina e efavirenz em mães e crianças inscritas na opção B-plus no Malawi. J Antimicrob Chemother. 2016;71(4):1027-1030. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26679247.
7. Sibiude J, Mandelbrot L, Blanche S, et al. Associação entre a exposição pré-natal à terapia anti-retroviral e defeitos congênitos: uma análise do estudo de coorte perinatal francês (ANRS CO1/CO11). PLoS Med. 2014;11(4):e1001635. Disponível em: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24781315.
8. Comité Director do Registo de Gravidez Antirretroviral. Relatório interino internacional do Registro de Gravidez Antiretroviral para 1 de janeiro de 1989-31 de janeiro de 2019. Wilmington, NC: Centro de Coordenação do Registro. 2019. Disponível em: http://www.apregistry.com/
9. Vannappagari V, Koram N, Albano J, Tilson H, Gee C. Exposições de Abacavir e lamivudina durante a gravidez e resultados adversos não-defeitos da gravidez: dados do Registro de Gravidez Antiretroviral. J Acquir Immune Defic Syndr. 2015;68(3):359-364. Disponível em: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25469525.
10. Williams PL, Hazra R, Van Dyke RB, et al. Exposição a antiretrovirais durante a gravidez e resultados adversos em bebés e crianças não infectados com HIV usando um desenho baseado em gatilho. SIDA. 2016;30(1):133-144. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26731758.