O locus 9p21.3 é o primeiro locus a ser associado a um aumento do risco de doença arterial coronária (DAC) e muitos outros fenótipos. Este locus contém 59 polimorfismos de nucleotídeos (SNPs) únicos em uma região com múltiplos potenciadores de longo alcance e RNAs (lncRNAs) longos não codificantes que afetam a expressão dos genes vizinhos, quinase dependente da ciclina 2A e 2B (CDKN2A e CDKN2B), que são necessários para controlar a proliferação e envelhecimento das células musculares lisas vasculares. Vários estudos têm tentado identificar o mecanismo preciso pelo qual este locus exerce seu efeito patogênico para aumentar o risco de eventos relacionados à DAC. Nesta revisão, destacaremos os principais avanços no entendimento da correlação genótipo-fenótipo-fenótipo a nível mecanicista e fenotípico. O alto risco populacional atribuível ao locus 9p21.3, o conhecimento mecanicista adquirido até o momento e os esforços contínuos de pesquisa poderiam facilitar o desenho de novas moléculas terapêuticas para reduzir o risco de DAC e seus eventos relacionados.