Síndrome de Deleção Intersticial 4q Incluindo NR3C2 Causando Pseudo-hipoaldosteronismo

Abstract

Aliminações intersticiais e terminais do cromossoma 4q têm sido descritas há muitos anos e têm fenótipos variáveis, dependendo do tamanho da deleção presente. As características clínicas podem incluir atraso no desenvolvimento, dificuldade de crescimento, diferenças digitais, características dismórficas e anomalias cardíacas. Apresentamos aqui uma criança com pseudo-hipoaldosteronismo com deleção de 4q31,21q31,23, incluindo NR3C2. Mutações heterozigotas no NR3C2 têm sido relatadas como causadoras de pseudo-hipoaldosteronismo autossômico dominante tipo 1 (PHA1A). Isto representa um caso raro de PHA1A devido a uma deleção intersticial contígua e destaca a importância de avaliar pacientes com deleções sobrepostas para PHA1A.

© 2019 S. Karger AG, Basiléia

Fatos Estabelecidos

– Deleções intersticiais e terminais do cromossomo 4q têm fenótipos variáveis, incluindo atraso de desenvolvimento, dificuldade de crescimento, diferenças digitais, características dismórficas e anomalias cardíacas.

– Mutações no gene NR3C2, localizado no cromossomo 4q, causam pseudo-hipoaldosteronismo autossômico dominante tipo 1 (PHA1A).

Novel Insights

– Este caso é um paciente com uma rara deleção de 6,4-Mb de 4q31,21q31,23, que se encontrou com PHA1A devido à deleção de NR3C2,

– Pacientes com deleções 4q incluindo NR3C2 devem ser avaliados para PHA1A, pois isto pode, às vezes, ser sutil ou minimamente sintomático.

Há muitos casos relatados na literatura de síndrome de deleção 4q, também conhecida como síndrome 4q-, um fenótipo variável que pode incluir falha de crescimento, anomalias digitais, atraso no desenvolvimento, distúrbio do espectro do autismo, defeitos cardíacos e defeitos esqueléticos . A incidência tem sido estimada em 1 em 100.000, com a maioria das deleções ocorrendo de novo. Os tamanhos dessas deleções e os pontos exatos de ruptura variam, variando de pequenas deleções intersticiais a deleções terminais maiores. Aqui, relatamos um neonato encontrado com uma deleção de 6,4-Mb de 4q31,21q31,23 incluindo NR3C2 (OMIM 600983), diagnosticado no ajuste do pseudo-hipoaldosteronismo (PHA). As deleções sobrepostas na literatura são raras; dos 6 casos com deleções sobrepostas, apenas 4 incluem 4q31,23; 2 casos foram identificados por cariótipo antes da disponibilidade de microarranjo . NR3C2 codifica o receptor mineralocorticoide, que responde à aldosterona para regular a transcrição de vários genes alvo para promover o equilíbrio hídrico e a homeostase de sódio e potássio . As variantes patogênicas heterozigotas de perda de função em NR3C2 demonstraram causar pseudo-hipoaldosteronismo autossômico dominante tipo 1 (PHA1A; OMIM 177735) . A síndrome de deleção 4q intersticial só raramente tem sido associada com PHA1A, e relatamos esta situação incomum e discutimos implicações clínicas.

Relatório e Métodos Clínicos

O paciente foi primeiramente avaliado pela genética como um paciente internado aos 2 meses de idade devido a um resultado anormal de microarranjo. O homem caucasiano nasceu de uma mãe primigesta de 32 anos de idade por cesárea com 28 semanas de gestação, devido a pré-eclâmpsia materna. A gravidez foi concebida com assistência de clomifeno e inseminação intra-uterina, devido à história materna de síndrome ovariana policística. As ecografias pré-natais foram normais, com excepção de um cordão umbilical de 2 vasos. A história familiar era notável para o pai ter uma história de atraso na fala; caso contrário, a história familiar não era notória. Não houve consanguinidade.

Ao nascimento, os parâmetros de crescimento para a idade gestacional incluíram peso de 1.425 g (percentil 95, pontuação Z 1,6), comprimento de 40,6 cm (percentil 96, pontuação Z 1,7) e circunferência da cabeça de 28 cm (percentil 96, pontuação Z 1,7). O recém-nascido foi transferido para a unidade de terapia intensiva neonatal devido à pré-maturidade. Foi constatado que ele tinha hérnias inguinais bilaterais. Enquanto estava nesta unidade, o neonato apresentava anormalidades eletrolíticas significativas, incluindo hiponatremia, hipercalemia, hipercalcemia e acidose metabólica. Suas anormalidades eletrolíticas e nível elevado de aldosterona foram mais consistentes com PHA. A ultrassonografia renal e vesical foi normal, e o bebê foi submetido à correção de hérnia inguinal. As anormalidades eletrolíticas melhoraram com o tempo com o manejo médico (suplemento de cloreto de sódio e fludrocortisona), e o bebê recebeu alta em casa no 75º dia de vida.

Foram realizados o diagnóstico de PHA, um painel genético incluindo seqüenciamento e análise de deleção/duplicação de SCNN1A, SCNN1B, SCNN1G, e NR3C2. Os métodos incluíram extração de DNA seguida por sequenciamento de próxima geração no instrumento Illumina MiSeq, alinhado ao genoma de referência humano (GRCh37/hg19) usando o Burrows-Wheeler Aligner. A análise da dosagem foi realizada através da normalização da próxima geração do sequenciamento de leitura em profundidade. Isto detectou uma deleção heterozigoto patogênica do gene inteiro NR3C2 (pontos de quebra não puderam ser determinados, reportados como c.1-?_2967?del).

Um microarranjo cromossômico foi realizado usando sondas de número de cópia e polimorfismo de nucleotídeo único em um array de genoma inteiro com a plataforma Affymetrix CytoScan HD. Os dados foram analisados e reportados usando o genoma humano construído pelo NCBI em fevereiro de 2009 37.1 (hg19). Com base nos resultados do array, a metafase e a interfase FISH da região 4q31,22 foi realizada usando a sonda CTD-2228O15 (Mayo Clinic, Laboratory Developed Test) no paciente e seus pais.

O bebê retornou à clínica genética aos 9,75 meses de idade (6,75 meses corrigidos dada a prematuridade). Ele precisou de alimentação com sonda nasogástrica até aproximadamente 5 meses de idade. O bebé teve um ligeiro atraso no desenvolvimento; aos 2 meses de idade estava a tentar obter objectos e, aos 9 meses de idade, rolou de frente para trás de forma inconsistente. Aos 9 meses de idade, ele ainda não estava sentado sem apoio. Ele recebeu terapias através de Intervenção Precoce, incluindo fisioterapia e terapia ocupacional. O exame físico naquela época era notável para sobrancelhas esparsas, pálpebras normais, ponta nasal bífida com nariz voltado para cima, aparência normal das orelhas, cabelos esparsos do couro cabeludo e clinodactilia bilateral do 5º dedo. Os parâmetros de crescimento (corrigidos para prematuridade) incluíram peso de 6,44 kg (1º percentil, pontuação Z -2,2), comprimento de 64,8 cm (8º percentil, pontuação Z -1,4), e circunferência da cabeça de 41,7 cm (3º percentil, pontuação Z -1,9). Em termos de manejo de sua APS, fludrocortisona foi descontinuada aos 5 meses de idade, permanecendo em suplementos de cloreto de sódio.

Resultados

A microarranjo cromossômico revelou uma deleção de aproximadamente 6,4-Mb de 4q31,21 a 4q31,23 (arr 4q31,21q31,23(143413519_149801344)×1), incluindo NR3C2 (Fig. 1), no paciente. Não foram identificadas variantes do número de cópias patológicas adicionais. Esta eliminação também foi confirmada pelo FISH, ish 4q31.22(CTD-2228O15×1). Ambos os pais mostraram um padrão FISH normal, ish 4q31,22(CTD-2228O15×2), confirmando uma origem de novo em nosso paciente. Não foram identificados rearranjos parentais.

Discussão

Apresentamos um caso raro de síndrome de deleção intersticial 4q com PHA associada. Sabe-se que a PHA1A é causada por mutações heterozigotas ou perturbações na NR3C2 e é herdada de uma forma autossômica dominante . Alguns indivíduos podem ser afetados apenas subclinicamente com APS, e mesmo aqueles que são afetados tendem a ter um curso leve e superam a necessidade de tratamento por vários anos de idade. Grandes deleções, incluindo exões únicos ou múltiplos de NR3C2 também têm sido observadas em pacientes com APS .

Na literatura, indivíduos com deleções sobrepostas na região 4q têm sido relatados como tendo atraso na fala, dificuldades de aprendizado, macrocefalia, bossing frontal, lábio superior proeminente, polidactilia posxial bilateral e convulsões . Enquanto muitos pacientes do 4q são descritos na literatura, apenas 2 deles tinham características que poderiam ser consistentes com a APS. A penetração variável da APS tem sido notada, pois alguns indivíduos com mutações NR3C2 não foram afetados ou tiveram um fenótipo leve que não foi reconhecido . Estudos funcionais indicaram que as mutações em NR3C2 causam doença via haploinsuficiência; portanto, não é surpreendente que a deleção de todo o gene neste caso tenha resultado no fenótipo clínico da APS1A. Um paciente com PHA1A previamente relatado teve uma deleção intragênica de exons 3-5 de NR3C2 identificada em microarranjo, fornecendo suporte adicional para perda de função através de deleção heterozigótica resultando em PHA1A .

Nosso paciente compartilha várias características descritas anteriormente em pacientes com deleções 4q sobrepostas, incluindo atraso no desenvolvimento, anormalidades digitais e diferenças na forma do nariz. Embora a PHA1A não tenha sido relatada na maioria dos pacientes, é certamente possível que casos subclínicos tenham sido perdidos. Dois casos de deleções incluindo 4q31,23 identificados pelo cariótipo não têm menção de anormalidades eletrolíticas; entretanto, os dados de microarranjo não estão disponíveis para confirmar os pontos de quebra das deleções e inclusão (ou exclusão) do NR3C2 . Um caso diagnosticado com síndrome de trigonocefalia de Opitz C e PHA publicado em 1990 foi posteriormente determinado para abrigar uma microdeleção de 4q28,3q31,23, resultando em uma deleção proximal de NR3C2 . Há também um relato de caso de um paciente com deleção 4q28,3q31,23 incluindo NR3C2 que foi notado que tinha hiponatremia; esta criança faleceu devido a outras comorbidades . Os autores propuseram que a hiponatremia pode ter sido causada pela deleção da NR3C2, mas não relacionaram especificamente esta com a PHA1A. É altamente possível que a hiponatremia, neste caso, tenha sido relacionada a APS não reconhecida. Portanto, é altamente recomendada a monitorização do nível de sódio em indivíduos com deleção 4q incluindo NR3C2.

A deleção no nosso caso inclui 37 genes, a maioria dos quais atualmente não estão associados a um fenótipo clínico reconhecido. Genes conhecidos por estarem ligados a condições autossômicas recessivas nesta região incluem GAB1 (OMIM 604439; surdez autossômica recessiva-26), SLC10A7 (OMIM 611459; estatura curta, amelogênese imperfeita e displasia esquelética com escoliose), e MMAA (OMIM 607481; vitamina B12-acidúria metilmalônica reponsiva). A criança tinha uma tela auditiva normal, uma tela metabólica normal para recém-nascidos e nenhuma evidência de displasia esquelética; portanto, é improvável que ele abrigasse uma mutação em um desses genes no outro alelo. O único gene que se sabe estar associado a uma condição autossômica dominante nesta região além do NR3C2 é o EDNRA (OMIM 131243). As variantes patogênicas específicas de ganho de função do EDNRA estão associadas à disostose mandibulofacial autossômica dominante com alopecia, que não se enquadra no fenótipo nem no mecanismo mutacional desse paciente .

Nosso caso de síndrome 4q- foi diagnosticado devido à sua APS sintomática, mas a síndrome de microdeleção 4q pode ser identificada por outras características clínicas em pacientes sem sintomas evidentes de APS. Qualquer paciente com uma deleção 4q incluindo NR3C2 garante assim uma avaliação endocrinológica dada a variável sintomas de APS. Além disso, qualquer painel genético que revele uma grande deleção de NR3C2 deve solicitar uma microdeleção para avaliação de deleções contíguas maiores. É certamente viável que casos leves de PHA1A tenham sido perdidos em outros pacientes com deleção 4q. Um estudo mais rigoroso é necessário para determinar a frequência de APS clinicamente relevantes em pacientes com deleções de NR3C2.

Acknowledgements

Os autores gostariam de agradecer à família do paciente por nos permitir compartilhar este caso.

Declaração de Ética

Os pais do paciente deram consentimento informado por escrito para publicação deste caso.

Declaração de Divulgação

Os autores não têm conflitos de interesse a declarar.

Contribuições dos autores

Todos os autores estiveram envolvidos na concepção e desenho do trabalho. A.B.P. escreveu o rascunho inicial, que foi submetido a revisões críticas por K.I. e A.R. H.M.K. forneceu a figura e revisões críticas adicionais. Os autores são responsáveis por este trabalho e o aprovaram para publicação.

Contactos do Autor

Artigo / Detalhes da Publicação