Síndrome de hiperquilomicronemia primária ou hiperlipoproteinemia tipo 1 (HLP-1) da classificação de Fredrickson é um distúrbio genético caracterizado por um aumento acentuado dos níveis de triglicéridos e quilomicrons no sangue que causa um risco elevado de pancreatite e outras complicações.1 A síndrome é causada por mutações no gene que codifica a enzima lipoproteína lipase (LPL) ou, menos comumente, por mutações em genes que codificam outras proteínas necessárias para a função LPL.2 A condição é geralmente diagnosticada na infância1, idade em que o uso de drogas para baixar lipídios é controverso.
Relatamos o caso de uma menina de três anos sem histórico familiar de consanguinidade ou hiperlipidemia primária que foi encaminhada para hipertrigliceridemia grave (8492mg/dL) e hipercolesterolemia (584mg/dL) medida aos dois anos e 10 meses de idade. Um exame físico revelou 17kg de peso, uma altura de 98cm e um índice de massa corporal de 17,7kg/m2 (entre o percentil 90 e 97). Foram encontrados xantomas eruptivos na face, ombros, nádegas e membros superiores e inferiores. O exame do fundo do olho revelou lipemia retinal e a palpação abdominal revelou hepatomegalia sem esplenomegalia. Os testes de perfil lipídico repetido mostraram um plasma lactente que continha 475mg/dL de colesterol total, 4727mg/dL de triglicerídeos e 32mg/dL de colesterol HDL. A eletroforese das lipoproteínas mostrou uma elevação acentuada apenas dos quilomícrons. Um hemograma completo revelou anemia normocrómica, normocítica (10,2g/dL). Um exame ultrassonográfico abdominal confirmou hepatomegalia.
Baseado nos sinais e sintomas clínicos do paciente e nos dados dos exames complementares, o paciente foi diagnosticado com HLP-1 e prescrito uma dieta pobre em gorduras (18g/dia) e a adição de triglicerídeos de cadeia média (30mL diariamente em saladas). Apesar disso, o paciente foi visto novamente após dois meses de tratamento para dor abdominal, e os testes revelaram um nível de triglicérides de 3273mg/dL. Não houve elevação das enzimas hepáticas ou amilase. Em vista da persistência da hipertrigliceridemia, foi prescrito ao paciente ciprofibrato, 50mg diários após o jantar, que alcançou uma melhora clínica significativa aos quatro meses de tratamento. Os níveis lipídicos foram os seguintes: 191mg/dL de colesterol total, 169mg/dL de triglicerídeos, 44mg/dL de colesterol HDL e 112mg/dL de colesterol LDL. Os níveis de transaminase e creatina fosfoquinase não foram aumentados.
A análise genética não encontrou alterações na sequência genética da apolipoproteína C-II (APOC2), apolipoproteína A-V (APOA5) e GPIHBP1 (a proteína que transporta LPL para os capilares, que serve como plataforma para a hidrólise de quilomícron mediada por esta enzima). A análise do gene LPL (LPL) mostrou uma variante do promotor 1-281C??T que não estava associada a nenhuma mutação.
Após dois anos de tratamento com ciprofibrato, o paciente não tinha experimentado novos episódios de dor abdominal ou novos xantomas eruptivos. Os níveis lipídicos na última avaliação incluíram 212mg/dL de colesterol total, 307mg/dL de triglicerídeos, 112mg/dL de LDL e 37mg/dL de HDL.
Em crianças, a hipertrigliceridemia é definida como níveis de triglicerídeos plasmáticos acima do percentil 95 para idade e sexo, e HLP-1 é o melhor exemplo de hipertrigliceridemia grave.3 HLP-1 é uma desordem de herança autossômica recessiva e, portanto, é necessário o rastreamento de parentes de primeiro grau. Nossa paciente, entretanto, não tinha irmãos, e seus pais não tinham alterações no perfil lipídico. Deve-se notar que a variante do promotor 1-281C??T no gene LPL não foi relatada na literatura, mas não poderia ter causado a hipertrigliceridemia encontrada no paciente porque não causa alterações na sequência de aminoácidos e, portanto, não prejudica a função LPL. A esse respeito, Surendran et al.2 mostraram em 86 sujeitos com formas graves de hipertrigliceridemia que foram encontradas variantes comuns na LPL e APOA5 em 26% dos casos, e que nenhuma mutação foi encontrada em 21% dos casos. Estes dados abrem novos caminhos para o estudo de novos genes candidatos que regulam o metabolismo dos triglicérides. Não existe relação entre genótipo e fenótipo, mas as mulheres com HLP-1 freqüentemente apresentam anemia4, que também foi encontrada em nossa paciente.
O tratamento básico consiste na restrição de gordura dietética a não mais que 20g/dia5; nesta paciente pediátrica, entretanto, a adesão à dieta foi pobre devido à sua baixa palatabilidade. O uso de triglicerídeos de cadeia média também é recomendado, pois eles entram na corrente sanguínea sem serem incorporados aos quilomícrons.5
Os derivados de ácido fíbrico (fibratos) são recomendados para o tratamento da hipertrigliceridemia. São agonistas do receptor alfa peroxisómico activado por proliferadores e diminuem os níveis de triglicéridos extracelulares, induzindo a transcrição do gene LPL e reduzindo a expressão do gene apolipoproteína C-III, um inibidor da LPL.6 Ao nosso conhecimento, nenhum outro caso de HLP-1 tratado com ciprofibrato foi relatado na literatura. Entretanto, há evidências do uso efetivo e seguro do gemfibrozil 300mg em duas crianças com HLP-1 de sete e quatro anos.7 A genotipagem não foi realizada nestes casos, mas há evidências de que pacientes com mutação heterozigótica na APOA5 respondem adequadamente ao tratamento médico.4 Assim, pode ser que a resposta aos fibratos em pacientes com HLP-1 seja dependente da existência de atividade residual significativa da LPL.
Os principais efeitos adversos derivados do uso de fibratos são gastrointestinais. Wheeler et al.8 conduziram um estudo prospectivo e randomizado em 14 crianças com hipercolesterolemia familiar tratadas com bezafibrato e encontraram boa tolerabilidade e nenhum efeito adverso sobre o crescimento e desenvolvimento puberal.
Existem atualmente evidências favoráveis ao uso de terapia gênica em pacientes com HLP-1. O acesso a esses novos agentes é limitado, e o uso da terapia genética requer a detecção da mutação causal no gene LPL e a ausência de massa LPL, de modo que nosso paciente teria sido descartado como um candidato adequado. O manejo nutricional combinado com o uso de fibratos pode, portanto, ser uma opção eficaz e segura em crianças com síndrome de hipercilomicronemia primária.
Conflitos de interesse
Os autores não têm conflitos de interesse relacionados a este manuscrito.