Síndrome de Raynaud: etiologia e manejo | Reumatologia clínica

Patofisiologia

Embora Maurice Raynaud tenha considerado a RF como sendo o resultado da hiperactividade do sistema nervoso simpático (SNS), Desde a observação de Lewis12 da persistência da RF após a interrupção do SNS, acredita-se que os fatores mais influentes são locais, dependentes ou não do endotélio vascular.

Factores independentes do endotélio

Activação do SNS pelo frio ou stress, que actua sobre os receptores a2-adrenérgicos da musculatura lisa dos vasos periféricos, levando à sua vasoconstrição. A atividade desses receptores a2adrenérgicos é aumentada em pacientes com RF, sem a necessidade de disfunção endotelial13. Este é considerado o principal mecanismo na RF primária14,

Factores dependentes do endotélio

O endotélio participa na regulação do tónus vascular através de mediadores da vasodilatação (prostaciclina, óxido nítrico) ou vasoconstrição (endotelina 1). Além disso, o endotélio libera neurotransmissores como acetilcolina, peptídeo relacionado ao gênero calcitonina (CGRP) ou substância P com ação vasodilatadora15. A disfunção do endotélio causada por episódios de isquemia-reperfusão ou por dano imune direto ou indireto16,17 pode resultar em uma produção excessiva de endotelina-1 e uma diminuição dos agentes vasodilatadores18-20. 18-20 Este mecanismo provavelmente não é o defeito RF inicial associado à SSc, mas o dano endotelial favorece uma série de processos que determinam a lesão vascular estrutural da SSc. De fato, o dano endotelial é capaz de ativar células lisas vasculares, que migram para a íntima e se diferenciam em miofibroblastos. Os miofibroblastos secretam uma maior quantidade de colágeno e matriz extracelular19,20 , resultando em proliferação intimal e subsequente fibrose característica das artérias digitais em pacientes com SSc21 . Além disso, os danos endoteliais favorecem a produção de mediadores proangiogênicos (VEGF)22,23, juntamente com uma diminuição dos agentes inibidores da angiogênese (TSP-1)24, o que acaba contribuindo para a arquitetura capilar distorcida do SSc. Por outro lado, o dano endotelial aumenta a adesão plaquetária, o que leva à produção de fatores vasoconstritores, como serotonina e tromboxano A2, e ativa a cascata de coagulação, enquanto produz uma diminuição na fibrinólise, o que favorece a formação de microtrombos, também observada nos vasos esclerodermas14,

Clinical

Fenômeno de Raynaud geralmente ocorre em 2 fases. A primeira é uma fase isquémica, causada pela diminuição ou oclusão do fluxo capilar, que se manifesta como cianose ou palidez, respectivamente. Esta diminuição do fluxo é secundária à vasoconstrição excessiva das arteríolas digitais aferentes. Em muitos casos a diminuição do fluxo é mais suave no início do episódio, resultando em cianose, e depois torna-se mais intensa e leva a obstrução vascular completa, resultando em palidez mais tarde. As áreas isquémicas são normalmente bem demarcadas, aparecendo normalmente inicialmente apenas num ou mais dedos. A isquemia pode estender-se simetricamente a todos os dedos e, por vezes, a outras áreas acrílicas. A apresentação clínica é geralmente mais suave nos casos de RF primária, onde não há alteração estrutural dos vasos, e é geralmente mais proeminente na RF associada à SSc, onde além da vasoconstrição funcional, as arteríolas apresentam lesões obstrutivas, como proliferação intimal ou hipertrofia medial. Episódios de isquemia podem ser indolores, mas em casos graves podem ser acompanhados de dor aguda grave, especialmente quando ocorre a oclusão total do fluxo sanguíneo. É nestas situações que a ulceração ou necrose ocorre com mais freqüência.15

A segunda fase da RF é a reperfusão, que ocorre quando a vasoconstrição arteriolar desaparece. Clinicamente, apresenta-se com vermelhidão, secundária à hiperemia reactiva. Pode ser acompanhada de parestesias e disestesias nos dedos. São geralmente leves, embora possam ser mais intensos e causar alguma incapacidade funcional.

Para uma avaliação correta do problema, é importante diferenciar estes episódios da autopercepção habitual da pele fria em pacientes com RF, e distinguir as ulcerações de outras lesões digitais comuns em SSc, mas nem sempre relacionadas à RF, como fissuras, atrofia cutânea, lesões traumáticas e às vezes superinfecção, o que exigirá outra abordagem terapêutica.1

É importante diferenciar estes episódios da autopercepção habitual da pele fria em pacientes com RF, e distinguir as ulcerações de outras lesões digitais comuns em SSc, mas nem sempre relacionadas à RF, como fissuras, atrofia cutânea, lesões traumáticas e às vezes superinfecção, o que exigirá outra abordagem terapêutica1.

Diagnóstico

Anamnese de quadrado com respostas positivas a três perguntas1 é suficiente para o diagnóstico de RF:

• –

  Os seus dedos são especialmente sensíveis ao frio?

• –

  Mudam de cor quando expostos ao frio?

• –

  Mudam de branco ou azul?

Não há, portanto, necessidade de testes provocadores ou técnicas de diagnóstico complicadas. No entanto, estão continuamente sendo feitas tentativas para desenvolver novas técnicas de diagnóstico e avaliação que permitam uma maior objetividade na avaliação da RF, como termografia, pletismografia, pressão arterial digital, medição de fluxo Doppler a laser, etc. Em geral, são de pouca utilidade na prática diária, devido à complexidade técnica, confiabilidade variável e reprodutibilidade deficiente.

Assim, a avaliação de RF ainda se baseia em dados clínicos relativos ao número e duração dos ataques, sua intensidade, que pode ser medida com escala analógica, e a quantificação de úlceras ou áreas de necrose digital. O grau de incapacidade também pode ser avaliado, especialmente em ensaios clínicos, usando o HAQ, e a avaliação funcional global analisada com instrumentos padrão (AIMS2, SF-36)25,

Após o diagnóstico de RF, é essencial um histórico clínico e um exame físico que vise excluir manifestações clínicas de doenças sistêmicas. Para completar o trabalho, a capilaroscopia e o teste de anticorpos devem ser realizados em todos os casos. Se ambos os testes, juntamente com a história clínica e o exame físico, forem negativos, é mais provável que se trate de uma RF primária. Se, por outro lado, a capilaroscopia é patológica e/ou os anticorpos são positivos, é muito provável que o paciente tenha uma doença sistêmica e deve ser adequadamente investigado e acompanhado, mesmo na ausência de outros achados clínicos.

Tratamento

Não há um protocolo de tratamento estabelecido e universalmente aceito para o tratamento do fenômeno de Raynaud. Embora numerosos estudos tenham sido realizados, a maioria deles não apresenta um nível adequado de evidência sobre a eficácia dos tratamentos testados. Isto porque a maioria dos estudos são realizados num pequeno número de casos e incluem pacientes com Raynaud primários e secundários, que geralmente têm resultados e prognósticos muito diferentes. Além disso, muitos dos estudos não consideram o efeito placebo ao analisar os resultados, que podem chegar a 20-40%34,55,60.

Medidas gerais

Em muitos pacientes com sintomas leves a moderados, as medidas gerais podem ser suficientes e o tratamento farmacológico não é necessário. O principal não é apenas evitar o frio nas áreas afetadas, mas manter uma temperatura corporal adequada com roupas quentes, uso de luvas, meias, botas, etc. Em pacientes nos quais a RF tem um gatilho emocional, as técnicas de relaxamento podem ajudar na gestão de situações estressantes. Entretanto, um estudo multicêntrico comparando a nifedipina com técnicas de biofeedback com duplo mascaramento não mostrou nenhum benefício das técnicas de biofeedback, e a nifedipina foi considerada um tratamento seguro e eficaz.26 Por outro lado, é essencial evitar o uso de drogas ou substâncias que possam causar vasoconstrição, tais como beta-bloqueadores, interferon, agonistas serotonérgicos (sumatriptan), alcalóides, cocaína, cafeína ou nicotina. Embora nenhuma associação clara de RF com o tabagismo tenha sido demonstrada, uma maior incidência de complicações tem sido observada em pacientes que fumam27,28. O uso de estrogénios é controverso porque a terapia de reposição hormonal tem sido associada à RF29. Entretanto, também tem sido observado que os estrogénios são capazes de mediar a vasodilatação dependente do endotélio em pacientes com SSc30, o que poderia produzir um efeito benéfico.

Vasodilatadores

Antagonistas do cálcio. Eles são atualmente o tratamento de primeira escolha. Atuam como vasodilatadores, inibindo a entrada de cálcio nas células musculares lisas vasculares e cardíacas31. Dependendo do ponto de ligação ao canal de cálcio, 4 tipos de antagonistas do cálcio são diferenciados, mas são as diidropiridinas, que têm uma maior seletividade para células lisas vasculares e um menor efeito inotrópico e cronotrópico, que são as mais adequadas para o tratamento de pacientes com RF. Estes, porém, têm efeitos colaterais freqüentes, como edema (24%), dor de cabeça (17%), rubor (8%) e tontura (7%), que são conseqüência de vasodilatação excessiva, e taquicardia reflexa (3%), secundária à ausência de efeito inotrópico e cronotrópico26. A eficácia dos antagonistas do cálcio tem sido demonstrada em diferentes estudos. Uma meta-análise revisando 8 ensaios de antagonistas do cálcio para o tratamento da RF, com um total de 109 pacientes com SSc, demonstrou uma redução significativa no número de ataques (redução média de 8,3) e em sua intensidade (35%) após 2 semanas de tratamento32 . Em um estudo comparativo entre iloprost e nifedipina, esta última também se mostrou eficaz na redução do número de úlceras digitais33. Outra meta-análise recente de 17 ensaios duplo-cego entre antagonistas do cálcio e placebo, incluindo um total de 348 pacientes com RF (125 com SSc), mostrou resultados semelhantes, embora pacientes com SSc tenham tido uma resposta pior34. A nifedipina é o antagonista do cálcio mais estudado, geralmente utilizado em doses de 10-30mg 3 vezes ao dia, mas estudos com outras diidropiridinas (amlodipina, felodipina, isradipina)35-38 também parecem apoiar a utilidade destas últimas. Entre estes destaca-se a amlodipina, uma dihidropiridina de longa acção que, tomada entre 5 e 20mg uma vez por dia, tem um perfil de tolerância muito atractivo para o uso clínico20,39. Mais controverso é o uso de nicardipina, ou outros antagonistas não dihidropiridínicos do cálcio como o diltiazem e o veraparamil, com resultados inconsistentes em estudos publicados40-42,

Prostaglandinas. São amplamente utilizados como tratamento de segunda linha de RF, principalmente em casos graves que não respondem à terapia vasodilatadora padrão com bloqueadores dos canais de cálcio. Seu mecanismo de ação não é completamente claro: são potentes vasodilatadores, antiplaquetários e também têm um efeito imunomodulador e citoprotetor menos conhecido que se estende além do tempo de administração43,44. Desde o início dos anos 80, diferentes prostaglandinas têm sido estudadas como terapia para a RF. Em um estudo aberto em pacientes selecionados, a prostaglandina E1 (alprostadil) diminuiu o número e a intensidade dos ataques de RF e melhorou a cura de úlceras digitais. Embora esses dados não tenham sido confirmados em um estudo multicêntrico, controlado por placebo em 55 pacientes com RF45 , estudos subseqüentes com marca aberta em um pequeno número de pacientes com RF parecem demonstrar que o alprostadil tem eficácia semelhante a outras prostaciclinas a um custo mais baixo46,47. A prostaciclina I2 (epoprostenol) também se mostrou eficaz na redução da freqüência e intensidade dos ataques de RF em diferentes estudos48-50. Mas a prostaciclina mais utilizada é a iloprost, um análogo estável da prostaciclina PGI2, cujo uso é o mais amplamente apoiado na literatura51-55. Um estudo multicêntrico, duplo-cego e placebo-controlado envolvendo 131 pacientes com RF associados à SSc mostrou uma diminuição significativa na frequência e intensidade dos ataques e um aumento significativo na cura de úlceras isquêmicas55. Uma meta-análise de 7 ensaios, 5 com iloprost intravenoso (iv) e 2 com prostaciclinas administradas oralmente, incluindo um total de 337 doentes (220 com iloprost iv), demonstra a eficácia da iloprost iv tanto na redução da frequência e intensidade da RF como na melhoria das úlceras. Em contraste, nenhuma das prostaciclinas, iloprost e cicaprost administradas oralmente, apresentam benefício estatisticamente significativo56-58. Estudos posteriores com iloprost oral em maior número de pacientes também não demonstraram eficácia59,60 e outros prostanóides orais, como misoprostol ou beraprost, não demonstraram um efeito vasodilatador claro61,62. Os efeitos secundários das prostaciclinas são muito frequentes, mas geralmente leves e bastante bem tolerados pelos pacientes. Além disso, no caso das prostaciclinas intravenosas, estas ficam restritas ao período de infusão e desaparecem pouco tempo depois. As mais frequentes são dores de cabeça, rubor facial, dores na mandíbula, náuseas, vómitos, diarreia e hipotensão. Todas elas são dependentes da vasodilatação e acompanham a infusão de prostanóides de forma dose-dependente. Para minimizar estes efeitos adversos, deve ser feita uma progressão muito lenta da taxa de infusão, personalizada em cada caso, até se atingir uma dose óptima em que o efeito vasodilatador seja suficiente, sem produzir um desconforto excessivo para o paciente. O regime atualmente mais aceito é a administração intermitente de iv iloprost por 3-5 dias a cada 4-6 semanas nos meses de inverno, como em ensaios clínicos este medicamento tem mostrado alguma vantagem sobre a nifedipina na redução do número e intensidade dos ataques33,63,

Inibidores da enzima conversora da angiotensina. São vasodilatadores potentes e têm efeitos sobre o endotélio vascular. Desde seu aparecimento na década de 1960, eles mudaram o curso da crise renal da esclerodermia e agora há especulações de que eles podem evitar danos vasculares na SSc. No entanto, a experiência com esses medicamentos no tratamento da RF é escassa, com apenas um estudo mostrando uma tendência de melhora e outro mostrando um aumento no fluxo do digitalis65. Um ensaio paralelo de 12 semanas, duplo-cego, comparando losartan (50mg/dia) com nifedipina (40mg/dia) mostrou uma redução significativa na frequência e intensidade de ataque em pacientes com RF primária tratados com losartan, menos naqueles com SSc65. Atualmente, eles não são usados rotineiramente como tratamento de primeira escolha em RF associado a SSc.

Alpha-adrenergic inhibitors. O efeito da prazosina, um bloqueador a1-adrenérgico, sobre a RF foi analisado em 2 ensaios66,67 , mostrando uma melhoria modesta, mas com alta incidência de efeitos adversos, pelo que não se recomenda o seu uso rotineiro68. Uma recente análise duplo-cego, controlada por placebo em 13 pacientes com RF associada à SSc sugeriu um possível benefício de um bloqueador a2adrenérgico seletivo, que produz uma reperfusão mais rápida após exposição ao frio em pacientes tratados, o que pode contribuir para uma menor lesão isquêmica69,

Nitratos. O óxido nitroso (NO) é um potente vasodilatador envolvido na patogênese da RF, sugerindo que o tratamento com doadores de NO pode ser eficaz nestes pacientes. Por esta razão, a nitroglicerina tópica tem sido utilizada há anos no tratamento da RF associada à SSc, embora com pouca reflexão na literatura70,71,

Suplementação de L-arginina. A L-arginina, o substrato endotelial do NO, não demonstrou eficácia na RF administrada oralmente. Entretanto, resultados em pacientes isolados têm sugerido que a administração de L-arginina intra-arterial e nitroprussiato pode ser útil no manejo agudo da lesão isquêmica secundária à RF73,74,

5- inibidores da fosfodiesterase. As 5-fosfodiesterases produzem vasoconstrição ao inibir o c-AMP e c-GMP, mediadores da vasodilatação produzida pela prostaciclina e NO, respectivamente. Seus inibidores são, portanto, potentes vasodilatadores tanto dos leitos vasculares pulmonares quanto dos sistêmicos. Embora seu uso mais conhecido seja no tratamento da disfunção erétil, em um ensaio clínico randomizado, duplo-cego e placebo controlado em 22 pacientes com hipertensão pulmonar, a sildenafila mostrou-se eficaz no tratamento da hipertensão pulmonar74 . Um estudo subsequente em 278 pacientes, 84 dos quais tinham doença reumática associada, também demonstrou eficácia na hipertensão pulmonar nesses pacientes75. Embora não especificamente concebidas para avaliar o efeito no fenômeno de Rayaud, tanto a sildenafil76,77 quanto a thaladafil78 parecem melhorá-lo e têm sido utilizadas com sucesso em estudos abertos com poucos pacientes76-78. Estes dados são confirmados no único estudo duplo-cego, controlado por placebo, cruzado e duplo-cego concebido para avaliar a eficácia da sildenafila no fenómeno de Rayaud e úlceras isquémicas73,

Inibidores de endotelina. Endotelin (ET) é outro potente vasoconstritor fortemente implicado na patogênese da SSc80. Bosentan, um antagonista dos receptores ETA e ETB utilizado em pacientes com hipertensão pulmonar, também pode ser útil no tratamento da RF e na prevenção do desenvolvimento de novas lesões,81 como demonstrado em um ensaio multicêntrico, duplo-cego e placebo-controlado em 122 pacientes com RF associada à SSc82. Outros inibidores seletivos do receptor da ETA endotelina, tais como sitaxsentan ou ambrisentan, atualmente em estudo para avaliar sua eficácia na hipertensão pulmonar, poderiam ser potencialmente eficazes no tratamento do fenômeno de Raynaud, embora não haja estudos disponíveis atualmente.

Inibidores de serotonina. A serotonina é um potente vasoconstritor, sugerindo que um inibidor serotonérgico pode ser útil no tratamento da RF. Um estudo randomizado e aberto de 53 pacientes com RF primária e secundária tratados com fluoxetina versus nifedipina encontrou um benefício estatisticamente significativo em pacientes tratados com fluoxetina, tanto na redução do número como na intensidade dos ataques83 . Entretanto, uma meta-análise do uso de ketanserin, outro antagonista dos receptores de serotonina, não encontrou benefício clínico deste medicamento na RF84,

Peptídeo relacionado ao gênero Calcitonina (CGRP). Este é um peptídeo vasodilatador, cujas concentrações foram reduzidas em pacientes com RF. Seu uso não é generalizado, pois sua eficácia é duvidosa e muito poucos estudos foram realizados com este medicamento.85,

Terapia antiagregante/anticoagulante

Baseado nas alterações observadas na fibrinólise e ativação plaquetária, diferentes tratamentos antiagregantes foram experimentados (AAS e dipiridamol), com resultados contraditórios86,87, e anticoagulantes (como a heparina de baixo peso molecular), com alguma melhora88. Embora atualmente não existam recomendações formais para seu uso, o uso de terapia antiplaquetária com baixas doses de ASA é bastante difundido. Mais estudos são necessários para recomendar a anticoagulação a longo prazo nestes pacientes.

Outros tratamentos como a pentoxifilina, utilizada no tratamento de varizes, têm demonstrado algum benefício em pacientes selecionados89. O Cilostazol, um inibidor da fosfodiesterase III, produziu vasodilatação da artéria braquial, mas sem qualquer influência nos sintomas de RF90,

Terapia antioxidante

Mais e mais estudos apoiam o conceito de que o stress oxidativo está envolvido na patogénese da RF91,92, pelo que foram testados diferentes tratamentos antioxidantes, com resultados mistos. Numa análise comparando o probucol antioxidante com a nifedipina, ambos os tratamentos reduziram a frequência e a intensidade dos ataques93 . No entanto, um estudo posterior duplo-cego combinando uma gama de micronutrientes antioxidantes (selénio, carotenos, vitaminas C e E e metionina) não encontrou qualquer benefício94 e outro utilizando ácido ascórbico também não encontrou qualquer efeito no endotélio vascular95. Especula-se que estes tratamentos podem ser mais úteis em fases iniciais da doença. Novamente, embora as evidências não apóiem seu uso, os potenciais benefícios e poucos efeitos colaterais levam muitos clínicos a recomendar empiricamente o uso de alguma terapia antioxidante.20

Cirurgia

Sympathectomia pode ser indicada em pacientes com RF severa resistente a outros tratamentos. É uma técnica cirúrgica que não é sem risco, embora possa ser realizada por toracoscopia96. O principal inconveniente é que nem sempre é eficaz a longo prazo97. Nos últimos anos, tem havido um interesse crescente pela simpatectomia digital98 , que é menos agressiva e com bons resultados relatados em grupos selecionados de pacientes99,

Tratamento da isquemia digital aguda

Deve ser considerada uma emergência médica, e a internação hospitalar é geralmente necessária. Como medidas gerais, deve-se recomendar repouso, temperatura ambiente adequada e controle da dor, se necessário com infiltração anestésica local. Também é essencial evitar infecções por meio de curativos oclusivos anti-sépticos, com ou sem antibioterapia geral e desbridamento cirúrgico, quando necessário. As prostaciclinas intravenosas (iloprost 0,5-2ng/kg/min durante 1-3 dias) são geralmente escolhidas como terapia vasodilatadora. Embora, como discutido anteriormente, isso não esteja claro, alguns pacientes podem se beneficiar da anticoagulação com heparina sódica ou heparinas de baixo peso molecular por 24-72h. Finalmente, se estas medidas não forem eficazes, o tratamento cirúrgico com simpatectomia proximal ou digital pode ser considerado dependendo do caso55,

Em resumo, o manejo da RF inicialmente envolve uma avaliação adequada para descartar possível doença do tecido conjuntivo subjacente, cujo tratamento pode melhorar os sintomas. Medidas gerais, como a protecção contra o frio, devem ser aplicadas em todos os casos. A adição da terapia vasodilatadora deve ser considerada nos casos que não melhoram com estas recomendações. Os vasodilatadores mais utilizados são os antagonistas do cálcio, especialmente a nifedipina em uma formulação de liberação retardada nas doses de 30-60mg/dia ou amlodipina nas doses de 5-10mg/dia. Estas doses podem ser aumentadas, de acordo com as necessidades e a tolerância do paciente individual. Em casos graves que não respondem a doses completas de antagonistas do cálcio, recomenda-se o tratamento intermitente a cada 4-8 semanas com prostaciclinas iv (iloprost 0,5-2ng/kg/min durante 3-5 dias). Embora não existam provas suficientes, é frequentemente recomendada a terapia antiplaquetária com AAS em doses baixas.