Acetaminofeno é um medicamento pouco solúvel em água cuja solubilidade em água pode ser aumentada pela adição de cosolventes. O uso de cosolventes não tóxicos ou pouco tóxicos é de interesse para a indústria farmacêutica. Neste trabalho, o efeito de três solventes naturais eutéticos profundos (NADES), cloreto de colina + ácido l-málico, cloreto de colina + ácido malônico, e cloreto de colina + uréia, foi estudado experimentalmente na solubilidade aquosa do acetaminofeno na faixa de temperatura de 293,15 K a 323,15 K. Além dos NADES, os componentes individuais dos NADES também foram examinados para aumentar a solubilidade aquosa do acetaminofeno. Os resultados mostraram que a solubilidade do acetaminofeno aumentou com o aumento da temperatura ou com o aumento da concentração dos co-solventes estudados. Os co-solventes mais eficazes e menos eficazes foram o cloreto de colina e a ureia, respectivamente. Por exemplo, uma solução aquosa de 6,45% de cloreto de colina por molécula aumentou a solubilidade do acetaminofeno para mais de 4 vezes a solubilidade em água desionizada. A solubilidade do acetaminofeno nas soluções aquosas dos componentes individuais dos NADES foi utilizada para estimar os parâmetros de interação binária do NRTL para estes sistemas. O AARD do modelo foi obtido em 3,2% para o cálculo da solubilidade do acetaminofeno nas soluções aquosas dos componentes individuais dos NADESs. Em seguida, os parâmetros de interação binária foram empregados para prever a solubilidade do acetaminofeno nas soluções aquosas de NADES. O AARD do modelo foi obtido para ser 6,2% para prever a solubilidade do acetaminofeno nos NADES aquosos que indicam a previsibilidade confiável do modelo.