Tela de recém-nascido anormal para erros congênitos de metabolismo

Como você pode ter certeza de que seu paciente tem um erro congênito de metabolismo? Quais são os resultados típicos para esta doença?

Contexto: Triagem tradicional de recém-nascidos e triagem ampliada de recém-nascidos para erros inatos raros de metabolismo

Triagem tradicional de recém-nascidos (antes da triagem por espectroscopia de massa em tandem) inclui as seguintes condições:

Desordens metabólicas (fenilcetonúria, galactosemia, deficiência de biotinidase)

Desordens genéticas (fibrose cística, deficiência de glucose-6-fosfato desidrogenase)

Desordens endócrinas (hipotirodismo congénito, hiperplasia adrenal congénita)

Hemoglobinopatias (talassemias, doença falciforme)

Desordens infecciosas (toxoplasmose, HIV)

Triagem de recém-nascidos expandida nos Estados Unidos inclui um painel central recomendado de 29 desordens e 25 desordens condicionais adicionais que podem ser detectadas no recém-nascido (métodos tradicionais e EM/EM):

Desordens de aminoácidos (PKU, doença de urina de xarope de bordo, tirosinemias, homocistinúria, citrullinemia)

Desordens de oxidação de ácidos gordos (CoA desidrogenase acilo de cadeia média, CoA de cadeia longa 3-hydroxyacyl, CoA desidrogenase acilo de cadeia muito longa, deficiência de carnitina-acylcarnitina translocase)

Ácidúrias orgânicas (acidemia metilmalónica, acidemia propriónica, acidemias glutáricas, deficiência de carboxilase 3-metilcrotonil-CoA)

Como é feito o rastreio dos recém-nascidos? Por que é importante realizar a triagem de recém-nascidos na época recomendada?

A triagem de recém-nascidos para doenças hereditárias e tratáveis começou na década de 1960 (1962 a triagem para PKU foi implementada). Nos Estados Unidos, o rastreio de recém-nascidos é controlado e financiado pelos estados. Os legisladores estaduais são responsáveis pela apropriação de fundos ou pela autorização de taxas para tornar possível a triagem de recém-nascidos. O grau de envolvimento legislativo no rastreio de recém-nascidos varia. Em alguns casos, o painel de doenças rastreadas é estabelecido nos estatutos estaduais, enquanto em outros casos o departamento de saúde estadual ou outra entidade tem autoridade para alterar o painel.

Testes para triagem de recém-nascidos são normalmente realizados em amostras de sangue total (mancha de sangue do calcanhar) coletadas em papel de filtro especialmente projetado. O papel de filtro é normalmente anexado a um formulário contendo informações necessárias sobre o bebê e seus pais, incluindo data e hora de nascimento, sexo, data e hora da coleta da amostra, e o peso e idade gestacional do bebê. O formulário também deve ter informações sobre se o bebê recebeu uma transfusão de sangue ou qualquer nutrição adicional (nutrição parenteral total).

Os estados mais avançados exigem a coleta de amostras de triagem de todos os recém-nascidos, a menos que o pai ou tutor legal opte por não participar do processo por escrito. As amostras podem ser coletadas no hospital, na clínica de parto, ou por parteiras (nascimentos em casa). Idealmente, as amostras de rastreio dos recém-nascidos devem ser colhidas do bebé às 24-48 horas (primeiro rastreio) e, opcionalmente, novamente às 1-2 semanas após o nascimento (este segundo rastreio é actualmente obrigatório em apenas 9 estados americanos).

O momento da colheita das amostras é extremamente importante para a realização de testes adequados. Embora defeitos enzimáticos no recém-nascido possam ser identificados logo após o nascimento, a detecção de IEMs por níveis anormais de metabólitos, como na PKU e na doença de urina de xarope de bordo, requer que haja um acúmulo de metabólitos, o que normalmente não ocorre até após um período de ingestão de proteína ou jejum. Se coletado muito cedo, o IEM pode não ser detectado. Entretanto, se coletado e enviado muito tarde, o paciente pode já estar sintomático antes dos resultados da triagem de recém-nascidos estarem disponíveis.

Por que a triagem de recém-nascidos é tão importante para detectar erros congênitos do metabolismo? O que causa o desenvolvimento de muitos erros congénitos de metabolismo no período neonatal?

O objectivo do rastreio do recém-nascido é identificar os bebés que parecem saudáveis à nascença, mas que são afectados por condições tratáveis que podem causar doenças graves ou morte. Com a detecção precoce confiável, essas condições podem ser tratadas antes que o recém-nascido ou criança experimente sérias complicações médicas, algumas das quais podem ser irreversíveis.

Sem a triagem do recém-nascido ou um indivíduo previamente afetado dentro de uma família (histórico familiar positivo) desencadeando um trabalho genético, na maioria dos casos os MIE são identificados somente após um paciente se tornar sintomático. Embora muitos IEMs (formas mais suaves) possam se apresentar mais tarde na infância, na infância ou mesmo na adolência precoce, o início agudo no recém-nascido ou na primeira infância indica formas mais severas e frequentemente ameaçadoras para a vida.

A maioria dos IEMs são difíceis de detectar (por testes bioquímicos) em uma criança saudável e bem alimentada. O conjunto de sintomas está mais frequentemente associado com “stress metabólico”, ou seja, jejum prolongado, aumento da ingestão de proteínas e doença com febre, vómitos/diarreia, ou diminuição da ingestão oral (“estado catabólico”).

Nascimento em geral (perda do recurso de nutrição e depuração materno/placentário), complicações no parto (desconforto respiratório, problemas de alimentação, infecção), falta de fornecimento de leite materno e aumento na ingestão de proteínas, pode ser considerado estresse metabólico; tipicamente resulta em um recém-nascido em risco (afetado por um MIE grave) exibindo sintomas precoces, muitas vezes inespecíficos (diminuição de alertas/atividade, diminuição do apetite/taxa, emese, letargia e falta de resposta). Quando os pais ou provedores não percebem esses sinais, o processo é agravado e pode progredir muito rapidamente para coma, falência de órgãos e morte.

Como os resultados positivos/anormais da triagem de recém-nascidos são comunicados ao provedor ou aos pais? Qual é o impacto nas famílias em casos de resultados de rastreio de recém-nascidos falsos positivos?

O objectivo do rastreio de recém-nascidos é relatar resultados anormais num curto espaço de tempo. Se o rastreio do recém-nascido for normal, um relatório em papel é enviado para o hospital ou consultório médico que o apresenta. Se uma anormalidade for encontrada, os funcionários da agência estadual responsável começam a tentar contatar o médico, hospital e/ou creche listados no cartão de triagem do recém-nascido por telefone. Em muitos estados dos Estados Unidos, o médico especialista apropriado é notificado simultaneamente para que uma avaliação pelo provedor de cuidados primários ou pelo médico especialista possa ser providenciada e o tratamento preventivo, bem como testes de confirmação possam ser iniciados.

Por causa do provável sofrimento causado aos pais de um recém-nascido ao receber uma chamada sobre um resultado anormal de triagem do recém-nascido, muitas vezes é aconselhável deixar o provedor de cuidados primários (que normalmente tem uma relação médica estabelecida com o paciente) retransmitir as informações e sugerir um acompanhamento com o especialista para quaisquer perguntas. Uma das responsabilidades do especialista metabólico é identificar resultados falso-positivos através da repetição dos testes ou usando um método ou laboratório diferente (teste de confirmação).

Que estudos laboratoriais você deve solicitar para ajudar a confirmar o diagnóstico? Como você deve interpretar os resultados?

Um aspecto muito importante da triagem de recém-nascidos para MIEMs por MS/MS é a determinação arbitrária de limiares de relato positivo. Em muitos distúrbios metabólicos recessivos há uma sobreposição significativa dos níveis de marcadores bioquímicos entre portadores heterozigotos e indivíduos homozigotos afetados. O problema reside em permitir a máxima sensibilidade para a detecção de resultados verdadeiros positivos (indivíduos afectados em risco) versus limitar o número de resultados falso-positivos (indivíduos não afectados que assinalam positivo no rastreio). Muitos estados nos Estados Unidos têm limiares variáveis de notificação abaixo de 100% de sensibilidade, o que significa que os resultados verdadeiro-positivos serão perdidos, e alguns portadores não afetados serão relatados como anormais.

Comunicar as limitações da triagem de recém-nascidos aos pais de um recém-nascido com um resultado anormal é fundamental, já que muitas famílias equacionam um resultado positivo da triagem com um diagnóstico definitivo. Na maioria dos casos, os testes confirmatórios para um resultado positivo no rastreio de recém-nascidos revelam um resultado falso-positivo. Para reduzir o estresse emocional dos pais, mas também para otimizar o tratamento de recém-nascidos com resultados verdadeiros positivos, o teste de confirmação deve ser iniciado sem demora.

Com poucas exceções (acidemia glutárica tipo I, hiperglicinemia não-cetótica, confirmação ou exclusão de suspeitas de IEMs podem ser obtidas pela obtenção de níveis séricos quantitativos de aminoácidos, níveis de ácido orgânico da urina, um perfil plasmático de acilcarnitina, ou pela determinação quantativa de metabólitos específicos da doença (PKU, galactosemia). Em alguns casos, estudos enzimáticos ou testes moleculares (análise de DNA) são necessários para excluir conclusivamente uma desordem ou confirmar um subtipo específico.

Os estudos de imagem seriam úteis? Se sim, quais?

Embora os estudos de imagem normalmente não sejam úteis na confirmação de um MIE específico, certos estudos (ressonância magnética cerebral/espectroscopia de ressonância magnética, ultra-sonografia do fígado) podem levantar suspeitas gerais de um distúrbio metabólico, indicar lesão contínua do sistema nervoso central e permitir a correlação, dependendo da gravidade do MIE.

Os estudos de mapeamento têm um papel importante no estabelecimento do estado basal do paciente, na monitorização de complicações de um MIE identificado/suspeito ou na avaliação da resposta ao tratamento.

Confirmando o diagnóstico

Algoritmos de decisão clínica para rastreamento de recém-nascidos expandidos foram desenvolvidos pelo American College of Medical Genetics (ACMG), que recomendam o acompanhamento/confirmação de testes e tratamento adequados para marcadores (analitos) usados no rastreamento. Para cada marcador, há (1) uma folha de ação que descreve as ações de curto prazo que um profissional de saúde deve seguir na comunicação com a família e na determinação das etapas apropriadas no acompanhamento do recém-nascido que teve resultados positivos na triagem e (2) um algoritmo que apresenta uma visão geral das etapas básicas envolvidas na determinação do diagnóstico final do recém-nascido.

Se você for capaz de confirmar que o paciente tem um erro inato de metabolismo, que tratamento deve ser iniciado?

Para tratamento/gerenciamento crônico a longo prazo dos MIE confirmados, consulte o capítulo que descreve o distúrbio específico. O tratamento agudo de um MIE suspeito ou confirmado, com poucas exceções (ver abaixo), é baseado em dois princípios:

Evite um estado catabólico (ou seja, jejum) no paciente, fornecendo calorias suficientes. Se o paciente tiver problemas de alimentação ou diminuição da ingestão oral, isto pode ser conseguido preferencialmente através da administração de glicose intravenosa (taxa de infusão de glicose de 10-12 mg/kg/min para um recém-nascido e 8-10 mg/kg/min para lactentes). Uma GIR alta deve ser mantida, e o aumento dos níveis sanguíneos de glicose resultante pode precisar ser titulado com insulina,

Reduzir o componente nutricional afetado pela deficiência metabólica (bloqueio enzimático). Isto requer na maioria das vezes uma redução da proteína dietética ou uma mudança para uma fonte de proteína diferente do leite materno (pelo menos na fase aguda). Pode ser apropriado suspender a ingestão de proteína por 24 horas até que um diagnóstico seja confirmado, especialmente se a paciente apresentar sintomas antes que os resultados do rastreio de recém-nascidos fiquem disponíveis. Além disso, o início de suplementos nutricionais e vitaminas (i.e, carnitina, arginina, folato, vitamina B12 ou tetrahidrobiopterina) ou medicamentos específicos podem ser necessários.

algumas acidúrias orgânicas e defeitos do ciclo da ureia tipicamente presentes com níveis elevados de amónia, que podem requerer necrófagos de amónia, e a diálise deve possivelmente ser considerada para prevenir lesões do sistema nervoso central.

►Important: Se o paciente responder adversamente a uma GIR alta por convulsões ou acidose láctica grave, defeitos nas enzimas da cadeia respiratória mitocondrial, deficiência de desidrogenase piruvada ou deficiência de citrina devem ser considerados. É importante ressaltar que estes são distúrbios metabólicos normalmente não identificados na triagem ampliada de recém-nascidos e muitas vezes requerem redução da ingestão de carboidratos/glicose.

Intervenções específicas para distúrbios metabólicos selecionados:

PKU: dieta restrita à fenilalanina (fórmula metabólica + leite materno)

Galactosemia: mudança imediata para uma fórmula infantil sem lactose

Tirossinemia tipo I: nitisinona (também chamada NTBC) e uma dieta restrita a fenilalanina + tirosina

Acidemia metilmalónica e distúrbios da cobalamina: vitamina B12 e restrição proteica

Ácidúria glutárica: fórmula alta de arginina/baixa lisina, carnitina

Desordens do ciclo urinário: arginina ou citrulina, restrição proteica

Deficiência de bi-otinidase/holocarboxilase: biotina

Hiperglicinemia não-cetótica: benzoato de sódio (opcional: dextrometorfano)

Qual é a evidência de que a detecção precoce e o tratamento têm um impacto positivo no resultado de erros congênitos do metabolismo?

Em 2006, o Gabinete de Saúde Materna e Infantil encarregou o ACMG de reunir um painel de especialistas para delinear um processo para a padronização dos resultados e diretrizes para os programas estaduais de triagem de recém-nascidos e para definir responsabilidades para a coleta e avaliação dos dados dos resultados, incluindo um painel uniforme recomendado de condições para incluir nos programas estaduais de triagem de recém-nascidos. Os resultados foram publicados no Genetics in Medicine, a revista oficial do ACMG.

O painel (representantes de várias áreas da medicina subespecial e da atenção primária, política de saúde, direito, saúde pública e consumidores) identificou 29 condições para as quais a triagem deve ser mandatada, com base na coleta de opiniões de especialistas e revisão da literatura científica disponível sobre a eficácia da triagem de recém-nascidos. Foram identificadas 25 condições adicionais porque fazem parte do diagnóstico diferencial de uma condição no painel central, são clinicamente significativas e reveladas com tecnologia de triagem, mas carecem de tratamento eficaz, ou representam descobertas incidentais para as quais há significância clínica potencial.

Ajuda online links

Sahai, I, Marsden, D. “Triagem de recém-nascidos”. Critério Rev Lab Med. vol. 46. 2009. pp. 55-82.

Abhyankar, S, Lloyd-Puryear, MA, Goodwin, RM. “Padronização dos resultados da triagem de recém-nascidos para troca de informações sobre saúde”. AMIA Annu Symp Proc. 2010. pp. 1-5.

Watson, MS, Mann, MY, Lloyd-Puryear. “Situação atual da triagem de recém-nascidos: tomada de decisão sobre as condições a serem incluídas nos programas de triagem”. Ment Retard Disabil Res Rev. vol. 12. 2006. pp. 230-5.

Wilson, N. “Amostras de ADN de recém-nascidos a serem destruídos”. 2009.

ACMG ACT sheets and confirmatory algorithms. 2001.

Conversas contínuas sobre etiologia, diagnóstico, tratamento

Testes de triagem de recém-nascidos tornaram-se um assunto de controvérsia política na última década. A instituição de testes de rastreio de EM/EM requer frequentemente uma despesa inicial considerável. Quando os estados optam por executar seus próprios programas, os custos iniciais com equipamentos, treinamento e novos funcionários podem ser significativos. O dinheiro gasto com esses programas pode reduzir os recursos disponíveis para outros programas potencialmente salva-vidas.

A triagem de recém-nascidos expandida também é oposta entre alguns provedores de saúde, que estão preocupados com o fato de que o acompanhamento e tratamento eficazes podem não estar disponíveis para alguns dos raros IEMs detectados e que resultados falso-positivos nos testes de triagem podem causar danos significativos às famílias.

A coleta e o armazenamento de amostras de sangue ou DNA por agências governamentais durante a triagem de rotina do recém-nascido tem levantado preocupações sobre a proteção dessas informações de saúde privadas. Foi revelado que, no Texas, o estado havia coletado e armazenado amostras de sangue e DNA de milhões de recém-nascidos sem o conhecimento ou consentimento dos pais. Estas amostras foram então usadas pelo estado para experiências genéticas e para criar uma base de dados para catalogar todas as amostras de recém-nascidos.