Teoria mitocondrial do envelhecimento, uma variante da teoria dos radicais livres do envelhecimento, propõe que o acúmulo de danos à mitocôndria e ao DNA mitocondrial (mtDNA) leva ao envelhecimento de humanos e animais. Tem sido apoiada pela observação de que a função mitocondrial diminui e a mutação do mtDNA aumenta nas células teciduais de uma forma dependente da idade. O comprometimento relacionado ao envelhecimento nas enzimas respiratórias não só diminui a síntese de ATP, mas também aumenta a produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) através do aumento do vazamento de elétrons na cadeia respiratória. O mtDNA humano, que não é protegido por histônios e ainda está exposto a altos níveis de ROS e radicais livres na matriz de mitocôndrias, é suscetível a danos oxidativos e mutação nas células teciduais. Na última década, mais de cem mutações do mtDNA foram encontradas em pacientes com doença mitocondrial, e algumas delas também ocorrem no envelhecimento dos tecidos humanos. A incidência e abundância desses mtDNAs mutantes aumentam com a idade, particularmente em tecidos com grande demanda por energia. Por outro lado, estudos recentes revelaram que a capacidade da célula humana de lidar com o estresse oxidativo está comprometida com o envelhecimento. A análise comparativa da expressão gênica pela tecnologia de microarranjo mostrou que vários genes relacionados à resposta ao estresse oxidativo são alterados nos animais envelhecidos. Descobrimos que as transcrições da proteína-1 de resposta precoce ao crescimento, a parada de crescimento e as proteínas induzidas por DNA e genes de glutationa S-transferase estão aumentadas em resposta ao estresse oxidativo nos fibroblastos da pele humana. Além disso, as atividades de Cu,Zn-SOD, catalase e glutationa peroxidase diminuem com a idade, enquanto que a atividade de Mn-SOD aumenta com a idade até os 65 anos e depois diminui ligeiramente nos fibroblastos cutâneos. Tal desequilíbrio na função das enzimas antioxidantes pode resultar em excesso de produção de ROS prejudiciais na célula. Esta noção é suportada pela observação de que os níveis intracelulares de H2O2 e danos oxidativos ao DNA e lipídios são significativamente aumentados com a idade do doador do fibroblasto. Além disso, o pool mitocondrial de glutationa reduzida diminui e os danos ao DNA são aumentados nos tecidos envelhecidos. Em conjunto, essas observações e nossos achados anteriores de que mutações do mtDNA e danos oxidativos estão aumentados no envelhecimento dos tecidos humanos sugerem que a teoria mitocondrial do envelhecimento está madura.