Terapia de reposição enzimática: eficácia e limitações

Terapia de reposição enzimática (TRE), baseada na administração intravenosa periódica de enzimas específicas produzidas com tecnologia de DNA recombinante, é actualmente a terapia disponível mais apropriada para várias doenças de armazenamento lisossómico.

As enzimas recombinantes são produzidas em linhas contínuas de células humanas (fibroblastos) ou animais (células do ovário de hamster chinês (CHO)) e células vegetais e são uma forma purificada das enzimas lisossômicas. As glicoproteínas resultantes apresentam resíduos de manose-6-fosfato (M6P) nas cadeias de oligossacarídeos. Isto permite a ligação específica da enzima aos receptores M6P na superfície celular, permitindo assim que as enzimas entrem na célula e sejam direccionadas para lisossomas, com subsequente catabolismo dos substratos acumulados (Fig. 1).

O primeiro tratamento eficaz com TRE foi realizado em pacientes com doença de Gaucher e nos últimos 15 anos a TRE tornou-se disponível para outros distúrbios de armazenamento lisossômico, incluindo alguns tipos de mucopolissacaridose (MPS).

MPS I (Hurler, Hurler-Scheie, síndrome de Scheie) foi o primeiro tipo de MPS tratado com TRE (disponível desde 2003); posteriormente, o tratamento ficou disponível para a MPS VI (síndrome de Maroteaux-Lamy; 2005), MPS II (síndrome de Hunter; 2006) e MPS IVA (síndrome de Morquio A; 2014) (Tabela 1). Recentemente, a enzima recombinante β-glucuronidase foi testada para pacientes com MPS VII (síndrome de Sly) e, até o momento, o tratamento está disponível para uso comercial nos Estados Unidos, onde foi aprovado pela US Food and Drug Administration em 15 de novembro de 2017 (https://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm585308.htm acessado em 27 de junho de 2018) e está em revisão pela Agência Européia de Medicamentos (EMA) (EMA/CHMP/181307/2018 Committee for medicinal products for human use (CHMP) Draft agenda para a reunião de 23-26 de abril de 2018).

Resultados de ensaios clínicos e do mundo real confirmam a eficácia e segurança da ERT no tratamento destes distúrbios multissistémicos e progressivos . A maior parte das enzimas recombinantes infundidas para MPS é entregue aos órgãos viscerais, como o fígado, rim e baço. As enzimas infundidas têm uma meia-vida curta na circulação devido à rápida ligação aos receptores M6P e sua absorção pelos órgãos viscerais. Sabe-se que apenas uma pequena fracção da enzima recombinante pode alcançar a cartilagem óssea e o olho, o que explica porque as melhorias destes órgãos/sistemas são limitadas mesmo após tratamento a longo prazo. Além disso, devido à ineficácia das enzimas recombinantes em atravessar a barreira hemato-encefálica (BBB), não há benefícios da TRE para o envolvimento do sistema nervoso central (SNC) .

O regime de TRE para MPS requer infusões intravenosas semanais da enzima recombinante. A TRE é uma terapia vitalícia, e cada infusão leva de 3 a 4 h, dependendo da enzima e da dose (Tabela 1). Existe o potencial para reações infusivas graves; anafilaxia com risco de vida raramente ocorreu em pacientes que receberam TRE . A maioria das infusões é administrada em ambiente hospitalar devido a esse risco, mas as infusões domiciliares são relatadas como viáveis e seguras para alguns pacientes e, portanto, o tratamento domiciliar está agora disponível para pacientes selecionados com MPS I e MPS II . A viabilidade da terapia domiciliar para qualquer paciente com MPS deve ser baseada em uma avaliação de risco/benefício pelo médico responsável pelo tratamento, pelo paciente e pelo cuidador do paciente.

Foi realizada uma pesquisa abrangente de artigos de periódicos sobre segurança e eficácia da TRE em MPS I, MPS II, MPS IV e MPS VI de 2003 a julho de 2017 no PubMed. Os títulos dos artigos foram Mucopolissacaridose I, Mucopolissacaridose II, Mucopolissacaridose IV e Mucopolissacaridose VI, MPS I, MPS II, MPS IV, MPS VI, terapia de reposição enzimática, TRE, laronidase e Aldurazyme, idursulfase e Elaprase, elosulfase e Vimizim, galsulfase e Naglazyme. Foram usados sozinhos e em combinação. Todos os resultados dos ensaios clínicos são relatados e comentados, enquanto apenas os estudos clínicos mais relevantes e/ou interessantes (em nosso julgamento) foram considerados nesta revisão.

Objetivos de ERT

Os vários tipos de MPS têm diferenças e semelhanças em seus quadros clínicos (ver Galimberti et al. e Rigoldi et al. neste suplemento), mas geralmente podemos dizer que os objetivos ideais da TRE são os mesmos para todos eles: reduzir o acúmulo de glicosaminoglicanos (GAG) e organomegalia, melhorar o crescimento (amelhorando a estrutura óssea) e reduzir deformidades ósseas, melhorar a amplitude de movimento (ROM) das articulações e melhorar a função respiratória, função cardíaca, audição, acuidade visual e qualidade de vida (QoL). O maior inconveniente das moléculas da TRE é a sua incapacidade de atravessar o BBB e curar a patologia do SNC .

Quais são os principais efeitos e limites da TRE na MPS?

GAG e organomegalia

A demonstração de que a TRE é bioquimicamente eficaz é dada pelo impressionante declínio rápido da concentração de GAGs urinários (uGAG) durante os primeiros 3-6 meses de administração, seguido por um lento declínio contínuo durante os anos seguintes . Do ponto de vista clínico, observa-se uma redução imediata nos volumes do fígado e do baço após alguns meses de terapia, que é posteriormente mantida; este efeito era de alguma forma esperado desde o início, considerando que os estudos de distribuição tecidual em animais mostraram uma absorção muito elevada da enzima recombinante no fígado e no baço. A redução no tamanho do fígado pode ser relevante para o resultado dos pacientes porque pode ajudar diretamente na melhoria da função respiratória, facilitando as excursões do diafragma.

Em resumo, a TRE é muito eficaz na redução do GAG urinário para valores aproximadamente normais e na melhoria do tamanho do fígado e do baço. Esse efeito é mantido ao longo do tempo.

Joints

Uma das principais queixas dos pacientes afetados pela MPS I, II e VI é a rigidez articular, que dificulta a execução fácil das atividades normais da vida diária (pentear, tomar banho, vestir-se, colocar um chapéu na cabeça). Os pacientes com MPS I, II e VI têm frouxidão articular e outros distúrbios diferentes, como pectus carenatum, subluxação do punho, apresentação precoce de valgum genuíno e osteoartrite freqüente em adultos. A ROM da articulação passiva melhorou na MPS I, II e VI durante os ensaios clínicos e a melhora foi mantida a longo prazo, embora nunca atingindo uma extensão/abdução normal das articulações. A melhora é relatada principalmente no ombro, enquanto as alterações para as outras articulações não foram significativas. As melhorias na ROM foram parciais, mas permitiram a realização de muitas atividades da vida diária, segundo Sifuentes et al. e Lampe et al. Embora a maioria dos autores concorde que a TRE tem um efeito, embora limitado, sobre a rigidez articular, outros artigos não relatam nenhum efeito da TRE sobre as limitações articulares .

Em resumo, o efeito da TRE no movimento articular é provavelmente variável de um indivíduo para outro, parcial mesmo após muitos anos de TRE, limita-se ao ombro e não afeta significativamente as outras articulações. Além disso, as diferentes respostas à terapia podem ser explicadas por diferentes condições articulares no início da TRE .

Coração

O envolvimento da TRE é típico da MPS. O depósito de GAG no miocárdio e válvulas cardíacas é o primeiro passo de uma via complexa, começando com a liberação de citocinas pró-inflamatórias e metaloproteinases de matriz, ativando, consequentemente, os macrófagos que, em última instância, danificam os tecidos. Enquanto a doença valvar, quando presente no início da TRE, não é reversível e piora progressivamente, a hipertrofia miocárdica (ou pseudo-hipertrofia) é responsiva à TRE e a fração de ejeção melhora (ver também Boffi et al.neste Suplemento ).

Em resumo, a TRE melhora a geometria e contração do músculo cardíaco, mas não tem efeito claro sobre a estrutura valvar.

Ouvido, nariz e garganta, traquéia e função pulmonar

Perturbações do ouvido, nariz e garganta (ORL) são muito frequentes na MPS e consistem em otite e rinossinusite recorrentes, amigdalite e hipertrofia adenoideana, distúrbios respiratórios relacionados ao sono (respiração oral, ronco, síndrome da apneia obstrutiva do sono) e perda auditiva condutiva e neurossensorial. Poucos dados são relatados sobre os efeitos da TRE nos sinais e sintomas da ORL; a TRE é reconhecida por reduzir o número de infecções das vias aéreas superiores e melhorar a apneia do sono a longo prazo , principalmente em pacientes com anticorpos inibidores de baixo título . Tomanin et al. , entretanto, não mostraram nenhum efeito da TRE sobre a apneia do sono na MPS II. Além disso, a TRE não parece ser muito eficaz na redução da hipertrofia das amígdalas e adenoides ou déficit auditivo .

Testes espirométricos avaliando volume expiratório forçado em 1 s (VEF1) e capacidade vital forçada (CVF) (geralmente expressa em porcentagem da CVF prevista, ou CVF%) têm sido utilizados em ensaios clínicos para os quatro MPS, mostrando melhora de 3-5% no primeiro ano de tratamento na MPS I e na MPS IVA . Para a MPS II e a MPS VI, a FVC% não melhorou significativamente em estudos duplo-cegos . Nos estudos de acompanhamento a longo prazo, os resultados para VEF1 e CVF% variam de estabilização a 11 ± 17% de variação em relação à linha de base . No entanto, parece que a maioria dos pacientes provavelmente atinge um patamar após uma melhora de cerca de 1-2 anos de TRE e depois estabiliza ou diminui progressivamente . A razão para isso pode ser que a TRE tem efeitos apenas em um dos componentes responsáveis pela insuficiência de vias aéreas, que é multifatorial na MPS: a deposição de GAG nos tecidos moles causa doença obstrutiva das vias aéreas superiores; o estreitamento traqueobrônquico devido à estenose e a malacia é responsável pela doença obstrutiva das vias aéreas inferiores; e as deformidades torácicas e a má mobilidade das costelas levam a sinais e sintomas restritivos das vias aéreas. Espera-se que a TRE seja mais eficaz nos tecidos moles e obstrução das vias aéreas superiores do que nos outros dois factores. As deformidades torácicas não podem ser revertidas, e a estrutura do esqueleto cartilaginoso da traquéia e brônquios é susceptível de ser marginalmente modificada pelas TRE atualmente disponíveis. Dois trabalhos recentes abordam em detalhes a questão do estreitamento traqueal e brônquico em pacientes com MPS . Em muitos desses indivíduos, observa-se um colapso traqueal grave durante a expiração e, quanto mais tempo eles sobrevivem, mais freqüentes se tornam as complicações da estenose brônquica e traqueal e da malacia. Essas deformidades são freqüentemente a base dos sintomas respiratórios obstrutivos graves dos pacientes adultos com MPS, principalmente MPS I, II e VI, e ainda é necessário encontrar um tratamento satisfatório .

Em resumo, a TRE melhora parcialmente a capacidade funcional do pulmão com grande variabilidade em diferentes indivíduos; provavelmente a melhora se limita aos primeiros anos de tratamento, atingindo um platô. A TRE não tem efeito sobre a estrutura anatômica da traquéia e brônquios que são estreitos e tendem a colapsar durante a expiração.

Endurance

Energy and endurance have been most commonly assessed in MPS-treated patients with the 6-min walk test (6MWT). Outros testes de resistência são os 12 TMB, usados nos ensaios clínicos para MPS VI, e a subida de escada de 3 minutos usada nos ensaios para MPS VI e IV . O TC6 é um teste de tolerância ao exercício submaximal que inclui avaliações das respostas e das reservas funcionais dos sistemas pulmonar, cardiovascular e músculo-esquelético. Uma melhora no TC6 foi observada após tratamento de curto prazo em ensaios clínicos e em estudos de longo prazo para as quatro MPS, embora a longo prazo pareça que elas atingem um platô .

Entretanto, tanto a espirometria quanto o TC6 só podem ser realizados em pacientes que não são muito jovens ou com deficiência cognitiva; portanto, há categorias de pacientes para os quais esses parâmetros não podem ser aplicados.

Em resumo, os testes de resistência são muito adequados para testar melhorias atribuíveis à TRE em ensaios clínicos porque os seus resultados são vistos precocemente, alguns meses após o início do tratamento. A sua melhoria é sustentada ao longo dos anos seguintes. Entretanto, apenas pacientes sem comprometimento cognitivo e que não são muito jovens são capazes de se submeter a esses testes.

Ossos e crescimento

Bio-distribuição da TRE em ossos, articulares e cartilagens de crescimento é modesta, provavelmente principalmente devido à sua pobre oferta vascular . Nenhum efeito sobre as deformidades esqueléticas foi demonstrado em estudos clínicos; é geralmente consenso que a doença óssea não pode ser revertida ou mesmo estabilizada pela TRE .

As para crescimento, há relatos mostrando melhora do crescimento após a TRE na MPS I, MPS II e MPS VI , mas esse efeito geralmente é limitado, a menos que o paciente seja tratado a partir das primeiras semanas ou meses de vida. Isso foi demonstrado em relatos de casos familiares de irmãos afetados, onde os irmãos tratados anteriormente tinham menos deformidades esqueléticas e melhor crescimento do que o primeiro irmão .

Esses casos familiares mostram que a TRE pode ter um efeito sobre o crescimento e o desenvolvimento ósseo se iniciada muito cedo. Uma melhora no crescimento durante a TRE também foi demonstrada em pacientes Morquio A com menos de 5 anos de idade que foram incluídos no estudo aberto ERT MOR-007 .

Em resumo, o efeito da TRE nos ossos e cartilagem é limitado, provavelmente parcialmente devido à escassa penetração. Entretanto, um início muito precoce da TRE parece melhorar a saúde e o crescimento ósseo, como demonstrado por estudos com irmãos .

Olhos

Olhos estão freqüentemente envolvidos no quadro clínico da MPS. A turvação da córnea é mais frequentemente relatada na MPS I, VI e IVA, e o inchaço do disco óptico, atrofia óptica, papiloedema e degeneração dos pigmentos da retina em todos . Poucos dados estão disponíveis sobre a eficácia da TRE. Foram relatados estabilização e melhora da fotofobia e, em alguns casos, melhora da acuidade visual e reversão do papiloedema. Parece que se há melhorias, elas são parciais e possivelmente variáveis entre os indivíduos .

Em resumo, alguns pacientes tiveram uma melhora na fotofobia e acuidade visual e outros problemas oculares após a TRE, mas isso não é observado na maioria dos pacientes.

Qualidade de vida relacionada à saúde (HRQoL)

A demonstração de melhorias bioquímicas e clínicas após a TRE com todas as avaliações descritas acima não esclarece se esses efeitos realmente significam uma melhora na QoL para os pacientes e suas famílias. É relevante para pacientes com uma melhora leve nos testes de função pulmonar ou em metros percorridos no TC6? Para os pacientes é provavelmente mais relevante e significativo ser mais autônomo na realização de atividades da vida diária (ADL), tendo menos dor e relações satisfatórias com colegas de escola ou no ambiente de trabalho. Com o objetivo de explorar esta área, muitos estudos incluíram a avaliação da ADL, HRQoL e dor nos parâmetros avaliados para demonstrar a eficácia da ERT. Uma revisão recente relata um comentário crítico sobre todos os estudos publicados e sobre os diferentes testes utilizados. O teste mais freqüentemente utilizado foi o MPS-HAQ (CHAQ), uma adaptação do Questionário de Avaliação em Saúde (HAQ)/ Questionário de Avaliação em Saúde da Criança (CHAQ) teste utilizado para a artrite reumatóide . ADL e HRQoL foram relatados para melhorar após ERT a longo prazo em pacientes com MPS I submetidos a ensaios clínicos . O índice de incapacidade MPS-HAQ melhorou após a TRE a longo prazo em pacientes com MPS II cognitivamente normais . A MPS-HAQ/CHAQ e o controle da dor também melhoraram em pacientes com MPS IVA e MPS VI . Entretanto, a grande maioria dos pacientes desses estudos não apresentou atraso cognitivo. Faltam demonstrações de melhora desses parâmetros nos pacientes com envolvimento do SNC (ou seja, as formas mais graves de MPS I e II) .

Em resumo, a TRE é eficaz para melhorar a ADL, a HRQoL e a dor nos pacientes sem atraso cognitivo. Não temos dados suficientes sobre os pacientes mais graves com MPS I e II.

CNS

É geralmente aceito que todas as TRE intravenosas desenvolvidas para MPS e outras doenças de depósito lisossômico não atingem o SNC em quantidades suficientes para prevenir a deterioração do SNC e das funções neurocognitivas . Isto é particularmente verdadeiro para a MPS I e MPS II, os tipos de MPS com envolvimento do SNC na maioria dos pacientes. O papel da TRE nos fenótipos graves de MPS I e MPS II tem sido tema de debate . Para a MPS I, o ponto principal é “quando você não deve oferecer TCTH a um paciente MPS I Hurler equilibrando os riscos do TCTH com os resultados previstos?”

Na base da redução progressiva dos danos e mortalidade do TCTH nos últimos anos, ele é atualmente realizado mesmo depois dos 2,5 anos de idade e em pacientes MPS I Hurler-Scheie que têm um declínio mais lento das funções cognitivas . Para MPS II, a opção do TCTH não é recomendada atualmente, embora um trabalho recente mostre melhores resultados em comparação com a TRE em um número considerável de pacientes . A maioria dos pacientes graves com MPS II recebe, portanto, TRE a partir do diagnóstico. O tratamento é geralmente decidido em conjunto com a família, levando em consideração as vantagens para os órgãos somáticos e desvantagens relacionadas a possíveis reações de infusão e piora dos distúrbios comportamentais devido à punção venosa a cada semana, seguida de tratamento de 4 horas de infusão. Em nossa experiência pessoal, apenas 2 de 19 famílias recusaram iniciar a TRE em seus filhos com uma forma severa de MPS II. Isto é consistente com os resultados de uma pesquisa realizada em famílias com MPS onde 77% dos entrevistados eram a favor de iniciar a TRE em um paciente com um fenótipo grave, mesmo sabendo que o tratamento não pode alterar a deterioração intelectual associada com a doença. Atualmente, a opinião dos especialistas é que “reter uma terapêutica que tenha o potencial de melhorar algumas das manifestações somáticas da doença por causa de um eventual declínio cognitivo”, ou mesmo “se o declínio cognitivo se manifestar”, “não é justificável” . A resposta à ERT seria avaliada periodicamente após o início do tratamento e, em caso de aparente falta de benefício clínico, a decisão de se retirar será então discutida com a família.

Em resumo, as TRE desenvolvidas para MPS e outras doenças de depósito lisossômico não chegam ao SNC em quantidade suficiente para prevenir a deterioração do SNC e da função neurocognitiva.

Segurança e imunogenicidade

Segurança

Baseada em ensaios clínicos, a TRE para MPS é considerada bem tolerada e tem um perfil de segurança aceitável. Reações adversas à infusão (IAR), como erupção cutânea, urticária, angioedema, broncoconstrição, rinite e anafilaxia, foram relatadas em aproximadamente 50% dos pacientes com MPS I tratados com laronidase , aproximadamente 30% dos pacientes com MPS II tratados com idursulfase , aproximadamente 90% dos pacientes com MPS IVA tratados com elossulfase , e aproximadamente 50% dos pacientes com MPS VI tratados com galsulfase . A maioria dos RAI é geralmente leve e/ou tratada com sucesso pela interrupção ou diminuição da taxa de infusão e/ou pela administração de anti-histamínicos, antipiréticos e/ou corticosteróides. A maioria dos pacientes que experimentam um RAI recebe e tolera as infusões subsequentes. Reações adversas graves têm sido raramente relatadas, como anafilaxia que requer traqueotomia de emergência para uma obstrução associada das vias aéreas em um paciente de 16 anos com MPS I Hurler-Scheie após 44 infusões de laronidase. As reações experimentadas durante a TRE podem ser causadas por mecanismos mediados por IgE ou por mecanismos não-imunológicos. No caso de RAI recorrentes, com falha de pré-medicação para prevenir reações de hipersensibilidade, a dessensibilização é indicada. A dessensibilização efetiva tem sido relatada em pacientes afetados por MPS I, MPS II e MPS VI .

Imunogenicidade

As TRE mais usadas para tratar distúrbios de armazenamento lisossômico produzem uma resposta de anticorpos antidrogas (ADA) que pode potencialmente reduzir a eficácia ou levar a reações de hipersensibilidade. As enzimas são absorvidas por células que apresentam antígenos que as processam e as apresentam para ajudar as células T específicas para o peptídeo gerado. Os sinais das células T auxiliares ativam as células B específicas do antígeno para proliferar e diferenciar-se em células B de memória, e em anticorpos que secretam plasmócitos. Os ADAs podem prejudicar os efeitos biológicos desejados da enzima terapêutica através de vários mecanismos, incluindo a alteração do alvo enzimático, aumento da rotação enzimática e/ou inibição do local catalítico. Podem ligar-se a segmentos da enzima terapêutica que não estejam associados a actividades funcionais particulares (anticorpos não neutralizantes) ou ligar-se aos domínios de absorção ou catalítico (anticorpos neutralizantes). O nível e a natureza da enzima endógena residual afeta a propensão do paciente para gerar ADAs. Mais de 90% dos doentes com MPS I desenvolveram anticorpos para laronidase durante os primeiros meses de tratamento, cerca de 50% dos doentes com MPS II produziram anticorpos contra a idursulfase, e quase todos os doentes tratados com elosulfase e galsulfase produziram ADAs. Uma correlação clara entre o título de ADA e o resultado clínico foi demonstrada na doença de Pompe em fase infantil; sabe-se menos sobre o papel da imunogenicidade na MPS, e a possível interferência de anticorpos com a eficácia da TRE ainda não é clara. Uma relação entre a exposição aos ADAs e um biomarcador farmacodinâmico, o uGAG, foi demonstrada na MPS I e MPS II. Alguns autores analisaram o papel dos anticorpos inibidores nos biomarcadores metabólicos e distúrbios do sono em pacientes tratados com TRE MPS I. Eles mostraram que a inibição crescente da atividade enzimática pelos anticorpos correlacionou-se significativamente com a redução inferior do substrato .

Um caso de nefropatia membranosa aloimune foi relatado em um paciente com MPS VI tratado com galsulfase. O achado de altos títulos de ADA circulantes, que atingiu o pico no início da síndrome nefrótica, indica um mecanismo de aloimunização contra a enzima recombinante .

Sem dúvida, o efeito dos ADAs na MPS é mais difícil de avaliar do que na doença de Pompe infantil devido ao curso lentamente progressivo da MPS e ao fato de não ter sido documentada até o momento nenhuma relação consistente entre o título de ADA e o resultado clínico. Um possível papel do tempo de absorção da droga do plasma para as células-alvo através do receptor de M6P e, portanto, a meia-vida média do plasma de distintas TRE, foi recentemente levantada a hipótese de que o efeito da ADA é mais difícil de avaliar do que na doença de Pompe infantil. A laronidase tem uma meia-vida média de plasma variando de 1,5 a 3,6 h, enquanto a idursulfase, galsulfase e elosulfase apresentam uma meia-vida média de plasma de 44, 26 e 36 min, respectivamente. Essa rápida absorção pode limitar a exposição do medicamento a anticorpos no plasma e pode reduzir a formação de complexos imunológicos e seus efeitos a jusante.

Têm sido realizadas algumas tentativas de indução de tolerância imunológica em pacientes com MPS tratados com TRE. Um estudo aberto, fase II, foi realizado para determinar a segurança e eficácia de um regime imunossupressor profilático (ciclosporina e azatioprina) em pacientes com MPS I grave causados por duas mutações sem sentido. Infelizmente, o estudo foi encerrado precocemente devido à mudança nos padrões de tratamento desta população de pacientes com resultados inconclusivos. Um regime de indução de tolerância imunológica semelhante ao utilizado em pacientes infantis com doença de Pompe foi utilizado em um paciente de 4 anos com MPS II com alto título de anticorpos sustentado e eficácia clínica limitada do tratamento da idursulfase. Durante 18 meses, a terapia com atumb, bortezomib, metotrexato, dexametasona de curto prazo e IVIG resultou em uma redução significativa no título de IgG anti-idursulfase neutralizante e uma redução moderada nos níveis de uGAG em comparação com a linha de base, enquanto que melhorias clínicas modestas foram observadas .

O acesso em tempo real aos testes de ADA nem sempre é fácil no ambiente clínico e o tempo para obter resultados de ensaio pode reduzir sua utilidade clínica. Entretanto, o leitor é lembrado que a TRE é uma terapia vitalícia para uma doença devastadora e que o monitoramento de rotina dos ADAs é essencial e deve fazer parte do gerenciamento de rotina de cada paciente com TRE.

Outras investigações prospectivas e mais detalhadas são necessárias para entender o impacto real da resposta imunológica à TRE e, portanto, a segurança e eficácia a longo prazo. Além disso, são necessários mais estudos para avaliar o tipo e a relação risco/benefício da terapia imunossupressora.

Em resumo, a TRE para MPS é considerada bem tolerada e tem um perfil de segurança aceitável. Entretanto, o impacto real da resposta imunológica na eficácia a longo prazo ainda não foi elucidado.