Topical Timolol Maleate 0,5% para Hemangioma Infantil: Sua Eficácia Comparada aos Corticosteróides Tópicos Ultrapotentes – Uma Experiência Unicêntrica de 278 Casos

Abstract

Background: O hemangioma infantil (IH) pode ter implicações no desconforto dos pais e na desfiguração estética. Até à data, os corticosteróides ultrapotentes são utilizados como tratamento de escolha para o IH superficial. No entanto, devido aos seus efeitos secundários e por vezes à falta de regressão do IH, é necessário encontrar terapias tópicas alternativas. A solução de maleato de timolol 0,5% e o gel são bloqueadores não selectivos do β que podem inibir a proliferação e desencadear a regressão do IH. Objetivo: Avaliar a eficácia dos corticosteróides tópicos ultrapotentes e do maleato de timolol 0,5% de solução e gel para IH superficial. Pacientes e Métodos: O desenho do estudo foi prospectivo. Duzentos e setenta e oito pacientes com diagnóstico de IH superficial foram internados no ambulatório do Departamento de Dermatologia e Venereologia do Hospital Dr. Sardjito, Yogyakarta, Indonésia, de janeiro de 2009 a dezembro de 2014. Os pacientes foram divididos em três grupos: A = tratados com corticosteróide tópico ultrapotente, B = maleato de timolol 0,5% solução e C = maleato de timolol 0,5% gel. Os pacientes foram acompanhados por 6 meses para avaliar a lesão. O tamanho da lesão foi medido a partir da fotodocumentação em escala com o programa ImageJ®. Resultados: Houve diferenças significativas no tamanho da IH após o tratamento com maleato de timolol 0,5% em solução comparada com corticosteróides ultrapotentes (p Conclusão: Solução a 0,5% de maleato de timolol e gel foram significativamente superiores aos corticosteróides ultrapotentes tópicos na redução do tamanho de IH superficial.

© 2016 S. Karger AG, Basiléia

Introdução

Hangioma infeccioso (IH) é o tumor vascular benigno mais prevalente em crianças . Estima-se que ocorra em cerca de 4-10% dos lactentes no primeiro ano de vida . A doença está frequentemente presente no nascimento, embora possa não ser notada até algumas semanas depois, quando a lesão começa a sua fase proliferativa. Durante os primeiros 9 meses de vida, a lesão cresce rapidamente, estabilizando-se depois. O envolvimento é completo na maioria das crianças até os 4 anos de idade. A maioria das lesões são benignas, regridem espontaneamente e não requerem tratamento, mas nenhum indicador confiável prevê o grau e a taxa de involução. Como as lesões podem ser uma fonte significativa de sofrimento parental, desfiguração cosmética e morbidade, é necessário um tratamento adequado e a otimização dos resultados do paciente .

O tratamento tópico anterior para hemangiomas incluiu corticosteróides tópicos ultrapotentes, que são mais eficazes para hemangiomas superficiais, pequenos e descomplicados . No entanto, tem pelo menos 27% de não resposta e está associado à hipopigmentação e atrofia da pele. Outro tratamento tópico foi o creme imiquimod 5%, que é eficaz e seguro no tratamento de hemangiomas superficiais e mistos . No entanto, tem crosta e cicatrizes como potenciais efeitos secundários .

Topical β-bloqueadores são uma alternativa promissora no tratamento de IH, uma vez que podem melhorar a eficácia terapêutica e reduzir os efeitos adversos sistémicos de IH . Da mesma forma, o propranolol sistêmico com uma dose inicial de 2 mg/kg/dia também tem sido relatado como seguro e eficaz no tratamento de IH .

Timolololóbico tem sido relatado para inibir o crescimento e promover a regressão de IHs superficiais . No entanto, tem havido preocupações quanto à absorção sistêmica, pois é 4 a 10 vezes mais potente que o propranolol , e há relatos de distúrbios do sono. O objetivo deste estudo é avaliar a eficácia de corticosteróides tópicos ultrapotentes, solução de maleato de timolol 0,5% e gel para IH superficial.

Patientes e Métodos

Para mais detalhes, veja os materiais suplementares (para todo o material de suppl. online, veja www.karger.com/doi/10.1159/000448396) (fig. 1).

Resultados

O estudo incluiu 278 crianças (203 do sexo feminino e 75 do masculino, proporção 2,7:1) com IH superficial que tiveram acompanhamento adequado. As características da amostra deste estudo são mostradas na tabela 1. Não houve diferenças significativas em sexo, idade dos pacientes, idade de aparecimento das lesões de IH, peso ao nascer, idade gestacional, idade materna e localização da lesão entre os grupos.

Em 6 meses após o início do tratamento com corticosteróides tópicos ultrapotentes, solução a 0,5% de timolol e gel, notou-se diminuição da cor dos hemangiomas em todas as crianças (fig. 2, 3, 4). Uma diminuição significativa na área de tamanho (mm2) das lesões após 6 meses de tratamento entre os três grupos teve uma diferença estatística significativa (tabela 2). As análises com o teste de Kruskal-Wallis e o teste pós-hoc com o teste de Mann-Whitney mostraram que a solução de maleato de timolol 0,5% foi melhor na redução do tamanho das lesões de IH em comparação com o corticosteróide ultrapotente (p < 0.001); o maleato de timolol 0,5% em gel foi melhor que o corticosteróide ultrapotente (p < 0,001), e não foram observadas diferenças significativas entre a solução de maleato de timolol 0,5% e o maleato de timolol 0,5% em gel (p = 0,744). Nenhuma criança foi excluída do nosso estudo, e nenhum efeito adverso foi registrado durante o período de tratamento. Até 6 meses de tratamento tópico com esteróides tópicos ultrapotentes ou maleato de timololol 0,5% solução e gel, nenhum paciente foi alterado para tratamento sistêmico.

Discussão

IHs tipicamente crescem na primeira infância seguidas de involução espontânea. A fase proliferativa inicial começa nas primeiras 2 semanas de vida, depois seguida de uma fase de planalto. A fase de involução começa após o primeiro ano e continua até 4-6 anos. No nosso estudo, a idade inicial para o primeiro aparecimento das IHs foi de 4 semanas, compatível com estudos anteriores . Não houve diferenças estatísticas significativas no peso ao nascer entre os três grupos, e os sujeitos não tinham histórico de baixo peso ao nascer, incompatível com o estudo de Ho et al. As idades do tratamento inicial em nosso estudo foram entre 5,5 e 6 meses, ou seja, na fase proliferativa. O tratamento na fase proliferativa daria os resultados mais satisfatórios, enquanto a lesão está crescendo, portanto há potencial para parar o desenvolvimento, reduzir o tamanho da lesão, diminuir seu efeito nas estruturas circunvizinhas e, finalmente, melhorar a cosmese dos pacientes. Xu et al. constataram que a resposta terapêutica das crianças que iniciaram o tratamento com pomada de propranolol entre 0-3 anos versus 3-6 ou 6-10 meses teve uma diferença estatisticamente significativa. Yu et al. observaram que pacientes tratados com timolol antes dos 6 meses de idade apresentaram maiores taxas de regressão das lesões do que aqueles tratados entre 6 e 12 meses. O timololol tópico 0,1% gel foi mais efetivo na fase de proliferação do que na fase de involução. Em todos os nossos sujeitos, corticosteróides tópicos ultrapotentes e timololol tópico 0,5% foram associados com parada de crescimento e redução da vermelhidão e espessura nas primeiras 4 semanas de tratamento. A limitação do nosso estudo foi que não medimos IHs sem tratamento (ou placebo), portanto não pudemos avaliar regressão espontânea.

A patogênese de IH não é completamente compreendida e é provavelmente multifatorial . Fatores de risco acrescidos para IH incluem raça caucasiana, gênero feminino, prematuridade, baixo peso ao nascer e ser o produto de múltiplas gestações . Em nosso estudo, a relação mulher:homem foi de cerca de 2,7:1, de acordo com estudos anteriores . Duzentos e setenta e oito sujeitos tinham apenas uma lesão solitária, semelhante ao estudo de Boye et al. . As lesões de IH em nossos pacientes estavam predominantemente localizadas na cabeça e pescoço, semelhante a alguns estudos .

Da busca na literatura, nenhum relato publicado pode ser encontrado, comparando o tratamento da IH com corticosteróides tópicos ultrapotentes, maleato de timololol solução a 0,5% e maleato de timololol gel a 0,5%. Chakkittakandiyil et al. realizaram um estudo de coorte retrospectivo para comparar gel maleato de timololol 0,1 e 0,5% utilizando uma escala visual análoga, baseada na documentação fotográfica da lesão de cada paciente. Um estudo de Ariwibowo e Danarti descobriu que a solução de 0,5% de maleato de timolol era melhor que a de corticosteróides (furoato de mometasona e creme de triamcinolona) na redução do tamanho do IH superficial.

Os corticosteróides tópicosltrapotentes têm efeitos antiproliferativos e vasoconstritores que podem desempenhar um papel no tratamento das IH superficiais . A série 2005 de 35 pacientes de Garzon et al. mostraram que 35% tiveram uma boa resposta ao propionato de clobetasol 0,05% ou ao dipropionato de betametasona 0,05%, mas outros 38% tiveram apenas uma resposta parcial.

Regressão das IHs tratadas com solução de timololol e gel 0,5% em nossos estudos ocorreu antes da regressão espontânea que geralmente não é observada antes da idade de 9-12 meses. Entretanto, este resultado promissor precisa ser confirmado em estudos prospectivos de controle randomizado em β-bloqueador tópico de administração de IHs, que deve abordar dose, duração e modo de aplicação. Não houve nenhum efeito adverso relatado em nosso estudo. Reações adversas devidas a corticosteróides tópicos para IH foram relatadas por Pandey et al. . O uso tópico de β-bloqueadores para IH foi, em sua maioria, seguro; no entanto, houve relatos de distúrbios do sono e prurido leve. Nosso estudo de 6 anos de tratamento com IH em um hospital terciário de referência apóia a segurança e eficácia de solução de maleato de timolol 0,5% e gel em comparação com corticosteróides tópicos ultrapotentes.

Conclusões

A redução da área superficial de IHs superficiais tratadas com solução de maleato de timolol 0,5% e gel foi maior do que naquelas tratadas com corticosteróides tópicos ultrapotentes. Nenhum dos grupos apresentou qualquer efeito adverso.

Conhecimento

Agradecemos à Cendo Pharmaceutical Industries por fornecer gel de timololol 0,5%. Este estudo foi apoiado em parte por uma bolsa do Ministério de Pesquisa, Tecnologia e Ensino Superior da República da Indonésia e do Conselho de Pesquisa e Serviço Comunitário, Universitas Gadjah Mada, sob o contrato No. 33/LPPM/2015.

Declaração de Ética

O estudo tinha sido aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa Médica e Saúde da Faculdade de Medicina, Universitas Gadjah Mada.

Declaração de Divulgação

Os autores não têm conflitos de interesse a divulgar.

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