Abstract
Aripiprazol é relatado como sendo um bom perfil de segurança clínica antipsicótico. Contudo, dados recentes sugerem que o risco de discinesia tardive pode ser maior do que inicialmente se pensava. Relatamos o caso de discinesia induzida pelo aripiprazol com evolução dramática em um paciente com vários fatores de risco, incluindo idade avançada e exposição ao antipsicótico durante um período superior a seis meses. Este caso e sua evolução dramática, associada a outros casos recentemente publicados, sugerem reconsiderar o risco real de discinesia tardíva associada ao aripiprazol, particularmente em idosos.
1. Introdução
As antipsicóticos de segunda geração (SGAs) diferem dos neurolépticos clássicos por (i) antagonismo dos receptores e (ii) capacidade de ligação mais fraca e dissociação mais rápida dos receptores D2. A farmacologia específica do aripiprazol (antagonismo receptor e agonismo parcial incluindo e receptores) pode justificar sua classificação como um antipsicótico de terceira geração atuando como um “estabilizador dopaminérgico” (agonista dopaminérgico ou antagonista em estados hipodopaminérgicos ou hiperdopaminérgicos, resp.) . Devido às suas características farmacológicas, os SGAs, e mais especificamente o aripiprazol, estão associados a um menor risco teórico de discinesia tardive em comparação com os neurolépticos clássicos. Várias publicações têm até apresentado casos clínicos com uma melhora na discinesia ou distonia após a mudança para o aripiprazol. Entretanto, dados publicados desde a comercialização do aripiprazol sugerem que o risco de discinesia tardive poderia ser maior do que se imaginava inicialmente. Relatamos abaixo um caso de discinesia tardive induzida por aripiprazol com uma evolução dramática após 3 anos de interrupção do tratamento.
2. Descrição do Caso
Em 2011, o Sr. X, com 74 anos de idade, sem histórico psiquiátrico, consultou um psiquiatra no consultório particular para um episódio depressivo com abulia, anedonia, apatia e tristeza. Não houve historial psiquiátrico familiar significativo. Os sintomas físicos tinham aparecido alguns meses antes, pois ele se queixava de sentir-se fraco devido a anemia crônica secundária a uma trombocitose essencial (mutação JAK2 positiva) que mostrou uma evolução muito estável até o final de sua vida sob hidroxicarbamida. O diagnóstico psiquiátrico feito nessa altura era uma síndrome depressiva grave associada a uma grande ansiedade. Durante o outono de 2011, o paciente recebeu uma combinação de escitalopram 10 mg/d e aripiprazole 5 mg/d. No entanto, esta prescrição pareceu inapropriada porque não havia sintomas delirantes ou melancólicos, e não havia necessidade de potenciação antidepressiva imediata.
Em meados de 2012, nove meses após a sua introdução, o aripiprazol foi descontinuado pelo seu novo psiquiatra devido às razões listadas acima, à idade do paciente, e ao movimento anormal precoce com discinesia lingual-facial-bucal e movimentos coreicos (membro inferior). A sintomatologia depressiva foi parcialmente melhorada com monoterapia escitalopram 20 mg/d e levou ao desaparecimento de pensamentos suicidas, mas a abulia e a anedonia permaneceram. Os dados da RM não revelaram lesão dos gânglios basais e do tronco encefálico em particular. Em março de 2013, apesar da interrupção do aripiprazol, movimentos anormais permaneceram presentes e levaram à introdução da tetrabenazina 37,5 mg/d, associada posteriormente com clonazepam 0,6 mg/d e baclofeno 10 mg/d. No entanto, esta combinação foi de eficácia limitada. Esta consulta neurológica confirmou, entretanto, a origem iatrogênica da discinesia. Um tratamento com clozapina é finalmente recusado pelo paciente. Até fevereiro de 2014, uma dispnéia de esforço com espasmo diafragmático tinha aparecido, seguida de um estridor permanente devido a um laringoespasmo oito meses depois.
Nenhum tratamento adicional foi introduzido. Paralelamente ao estado neurológico, a condição psiquiátrica deteriorou-se com o agravamento dos sintomas depressivos e de ansiedade, assim como pensamentos suicidas. Tetrabenazina, clonazepam e baclofeno foram interrompidos em Novembro de 2014 devido à sua falta de eficácia e ao agravamento dos sintomas psiquiátricos. A ansiedade e os pensamentos suicidas melhoraram durante uma hospitalização quando o escitalopram foi trocado para mianserina 30 mg/d. Os dados da RM de 2014 ainda não mostraram etiologia orgânica para estes sintomas.
O estado neurológico do paciente piorou cada vez mais com (i) discinesia orofacial – afetando os músculos faciais do pescoço e diafragmática – e (ii) discinesia de uma dançarina do ventre. A deterioração neurológica levou rapidamente a um agravamento da dispnéia (estágio IV da NYHA em novembro de 2014), num contexto de insuficiência respiratória restritiva. No início de 2015, vários casos de hospitalização tinham ocorrido em clínicas de neurologia e pneumologia devido à piora dos movimentos anormais e da insuficiência respiratória. Durante estes casos de hospitalização, o laringoespasmo foi melhorado por injecções de toxina botulínica, mas o efeito benéfico desvanece-se muito rapidamente. Em março de 2015, a tetrabenazina 25 mg/d foi finalmente reintroduzida (com clonazepam 0,6 mg/d em junho de 2015) para a discinesia com pouca eficácia. O estado mental do paciente permaneceu estável até a sua morte com mianserina. O Sr. X relatou nessa altura episódios de baixo humor e ansiedade concomitantes com exacerbações da dispnéia. O paciente morreu em julho de 2015 de ataque cardíaco após exacerbação da dispnéia que durou vários dias e hipertermia maligna em meio à onda de calor.
3. Discussão
Aripiprazole é relatado como um bom perfil de segurança clínica antipsicótico. Entretanto, recomenda-se cautela e nosso paciente teve vários fatores de risco de discinesia tardive, incluindo uma idade avançada, um diagnóstico de distúrbio de humor e exposição ao antipsicótico durante um período superior a seis meses. Em geral, novos dados questionam o fato de que a discinesia tardive ocorre com menos freqüência com o APA em comparação com os neurolépticos convencionais. Mais especificamente, um estudo sugere uma classificação da incidência de discinesia tardive associada à APA na qual o aripiprazol ocupa uma posição média: clozapina<quetiapina<aripiprazol<olanzapina=ziprasidona <risperidona
Aripiprazol está associado a um melhor perfil de tolerância motora devido à sua ação dopaminérgica específica. Dados teóricos farmacológicos descreveram que o bloqueio de mais de 80% dos receptores D2 levou a uma diminuição dos sintomas psicóticos positivos, mas também a um aumento do risco de efeitos secundários motores. Isto pode explicar os menos efeitos secundários motores associados a baixas doses de aripiprazole. Mamo et al. relataram que 10 mg de aripiprazol resultaram em mais de 80% de ocupação de receptores striatais D2 (efeitos colaterais extrapiramidais observados apenas em participantes com ocupações superiores a 90%), enquanto estudos mais recentes mostraram que (i) 5 mg de aripiprazol induziram 55% de ocupação de receptores striatais D2 e (ii) 6 mg de aripiprazol induziram 74% de ocupação de receptores striatais e 51% de ocupação de receptores D2 frontais. Além disso, é importante notar que baixas doses terapêuticas de aripiprazol (ou seja, 2 e 5 mg) estão associadas a mais extrastriatais do que a ocupação striatal . A discinesia tardive induzida pelo aripiprazol é reportada como rara na literatura. Para nosso conhecimento, apenas Peña et al. relataram um caso clínico de discinesia tardive em baixas doses (5 mg/d). Como nosso caso, o caso deles foi de uma mulher de meia-idade, de 60 anos, que apresentou estereótipo oral e movimentos distônicos rápidos após 4 meses com aripiprazole. Estes dados são parcialmente consistentes com o nosso caso clínico, pois ambos os casos compartilham fatores de risco, ou seja, idade avançada e uso crônico do aripiprazole. De acordo com dados pré-clínicos, existem mecanismos potenciais além da ocupação clássica dos receptores D2 que podem explicar disfunções motoras induzidas por antipsicóticos. Por exemplo, a proteína Homer está implicada em numerosas regulamentações neurotransmissoras relacionadas a sistemas dopaminérgicos, glutamatérgicos e GABAergicos e os ratos transgênicos superexpressores do gene Homer1a em estriato, que expressa a deterioração das habilidades motoras. Sabe-se que o Homer1a é induzido diferencialmente por antipsicóticos e a expressão gênica parece ser induzida (i) no putamen de rato por baixas doses agudas de aripiprazol e no córtex apenas com doses agudas altas e (ii) no córtex de rato e no estriato lateral com tratamento crônico. Esta última condição pode ser relacionada com a indução estriatal Homer1a observada com haloperidol . Assim, é possível que a regulação genética da família Homer induzida por antipsicóticos tenha desempenhado um papel na disfunção estriatal e, por sua vez, na discinesia após a administração crônica do aripiprazol.
Nosso caso e sua dramática evolução, associada a outros casos recentemente publicados (ver, por exemplo, ), incita a reconsiderar o risco real de discinesia tardive associada ao aripiprazol. Finalmente, o uso do aripiprazol para a melhoria da discinesia tardive pode não ser uma estratégia particularmente segura, dados os riscos específicos da molécula e a ausência, até o momento, de estudos prospectivos a longo prazo .
Interesses Concorrentes
Os autores não relatam conflito de interesses.