Um Veredicto para o Glimepiride: Eficaz e Sem Culpa de Danos Cardiovasculares

Amazimicamente, se as sulfonilureias representam riscos inaceitáveis em comparação com outros tratamentos para a diabetes tem sido debatido há quase 50 anos. Desde que o aumento da mortalidade foi associado à tolbutamida no Programa de Diabetes do Grupo Universitário (UGDP) (1), um alerta de risco cardiovascular potencial para os medicamentos desta classe tem sido mandatório. Sua tendência de causar tanto hipoglicemia não séria quanto grave preocupa tanto os pacientes quanto os provedores, que temem que a hipoglicemia possa precipitar eventos cardiovasculares graves. Apesar dessas preocupações, as sulfonilureias continuam a ser amplamente utilizadas para o diabetes tipo 2 porque melhoram de forma confiável o controle glicêmico, carecem de efeitos colaterais sintomáticos além da hipoglicemia, e são muito baratas. Um comentário recente na Diabetes Care questionou se os medicamentos modernos nesta classe – glimepirido e gliclazida- conservam a sombra da culpa lançada sobre eles por estudos de sulfonilureias mais antigas (2). São convenientemente doseados uma vez por dia e têm menos probabilidades de causar hipoglicémia do que os agentes mais antigos, especialmente o glimburgido (também chamado de glibenclamida). Ao contrário da glibenclamida, eles não se opõem ao pré-condicionamento isquêmico, um mecanismo cardioprotetor (3) e evidências meta-analíticas sugerem que eles estão associados a taxas mais baixas de eventos cardiovasculares do que a glibenclamida (4).

Até agora, faltam evidências de alta qualidade para resolver o debate risco-versus-benefício. Análises epidemiológicas de bancos de dados clínicos e meta-análises de estudos clínicos de curto prazo comparando uma sulfonilureia com placebo ou um comparador ativo têm mostrado resultados conflitantes (5-8). Alguns estudos comparando sulfonilureias com metformina sugerem maior risco cardiovascular com sulfonilureias (9), mas não está claro se isto é porque as sulfonilureias são prejudiciais ou porque a metformina é protetora. A experiência no Prospective Diabetes Study do Reino Unido (UKPDS) favorece esta última interpretação. Mais de 10 anos de comparação aleatória com um regime convencional baseado no estilo de vida no UKPDS, a insulina basal ou uma sulfonilureia não alterou os resultados cardiovasculares, enquanto que a metformina reduziu a mortalidade cardiovascular e de todas as causas (10). Mas como a metformina é preferida como a primeira droga que diminui a glucosidade, a questão principal é qual das outras classes é mais adequada para uso quando um determinado paciente não mais mantém metas glicêmicas apenas com metformina.

Apenas alguns grandes estudos randomizados com observação a longo prazo testaram diretamente uma sulfonilureia contra um comparador ativo diferente da metformina. No ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial), o glicoburido foi comparado com rosiglitazona e metformina (11); no ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease): Preterax e Diamicron MR Controlled Evaluation) a gliclazida foi comparada com uma política de cuidados habituais (12); e no TOSCA.IT (Thiazolidinediones Or Sulfonylureas and Cardiovascular Accidents Intervention Trial) glimepiride, glipizide e glyburide foram comparados com pioglitazona (13). Nenhum desses estudos forneceu evidências de aumento ou diminuição do risco cardiovascular no braço da sulfonilureia, mas cada um teve limitações significativas na abordagem dessa questão. O principal ponto final no ADOPT foi o tempo de falha no controle glicêmico, enquanto os eventos cardiovasculares foram poucos e avaliados apenas como medidas secundárias. Na ADVANCE, o braço de tratamento habitual incluiu o uso de outra sulfonilureia por mais da metade dos participantes e resultou em um controle glicêmico menos eficaz. Em TOSCA.IT a taxa de eventos cardiovasculares foi baixa e o estudo terminou cedo devido à futilidade.

Against este fundo de incerteza, dois ensaios recentes controlados aleatorizados fornecem fortes evidências (14,15). O estudo CAROLINA (Cardiovascular Outcome Study of Linagliptin Versus Glimepiride in Patients With Type 2 Diabetes) comparou os efeitos do glimepiride, uma sulfonilureia moderna, e da linagliptin, um inibidor da peptidase 4 dipeptidyl (14). Seu objetivo declarado foi testar a hipótese de um potencial benefício cardiovascular da linagliptin sobre o glimepiride (16). O estudo inscreveu 6.033 participantes com duração média de 6,2 anos de diabetes, a maioria deles previamente tratados apenas com metformina. Outras terapias foram ajustadas conforme necessário para alcançar os níveis desejados de controle glicêmico sobre um seguimento mediano de 6,3 anos. A retenção no estudo, a adesão aos medicamentos mascarados e a aferição dos resultados foram excelentes. A média basal HbA1c foi de 7,2% (55 mmol/mol), e ambos os braços de tratamento mantiveram valores médios nesse nível ou inferiores ao longo do estudo. Ocorreu uma diferença de 1,5 kg entre os tratamentos na mudança de peso, favorecendo a linagliptin. As taxas de hipoglicemia foram maiores com glimepirido. O resultado primário – um composto de tempo até a morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal, ou AVC não fatal – não revelou diferença entre os tratamentos. Especificamente, a relação de risco para linagliptino versus glimepiride foi de 0,98 (IC 95% 0,84, 1,14), com P para não-inferioridade <0,0001 e P para superioridade da linagliptino 0,76. Da mesma forma, não foram encontradas diferenças na morte por todas as causas ou na freqüência de internação por insuficiência cardíaca. Em resumo, CAROLINA mostrou igualmente excelente aderência ao tratamento e manutenção do controle glicêmico e nenhuma diferença nos resultados cardiovasculares entre linaglipitina e glimepiride. Devemos parabenizar os patrocinadores e investigadores por este ensaio bem elaborado e conclusivo.

O apoio para a segurança cardiovascular do glimepiride é reforçado pelos resultados do CARMELINA (Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study with Linagliptin), que comparou a linagliptin com placebo mascarado (15). Este estudo inscreveu cerca de 7.000 participantes com diabetes tipo 2 acompanhados de evidência de doença renal e risco cardiovascular muito elevado. O ponto final primário cardiovascular composto foi o mesmo da CAROLINA, e a análise também mostrou um resultado neutro – nem um aumento nem uma diminuição do risco com linagliptin versus placebo. Com o efeito cardiovascular neutro da linagliptin na CARMELINA, a falta de risco cardiovascular excessivo com glimepiride versus linagliptin na CAROLINA sugere fortemente um efeito global neutro para o glimepiride.

Estas observações fornecem lições importantes tanto para a investigação clínica como para a prática clínica. Em relação à investigação, a CAROLINA demonstra mais uma vez a importância dos ensaios controlados aleatorizados. Cinco décadas de incerteza sobre a segurança das sulfonilureias é muito longa, e as análises retrospectivas não conseguiram resolvê-la. Finalmente, temos fortes evidências de que pelo menos uma sulfonilureia moderna não é culpada de aumentar o risco cardiovascular. Um artigo na edição atual do Diabetes Care coloca essa evidência em um contexto mais amplo. Antes dos resultados da CAROLINA serem relatados, mas guiados por um artigo de base, Patorno et al. (17) visavam prever os resultados deste estudo através da análise de dados de um banco de dados clínico. Usando informações sobre as características da população inscrita na CAROLINA, juntamente com dados agregados da prática clínica dos EUA, eles estimaram as proporções de risco proporcional de Cox comparando linagliptin com glimepiride para os principais pontos finais do estudo. Este esforço revelou-se bem sucedido no que diz respeito às principais conclusões. Tanto com os valores estimados a partir do banco de dados clínicos como com os da CAROLINA, não foram demonstradas diferenças significativas entre os tratamentos para o ponto final primário e para a mortalidade por todas as causas. Para o ponto final primário, o valor previsto da razão de risco foi 0,91 (IC 0,79-1,05) e o valor real 0,98 (0,84-1,14). Para a mortalidade por todas as causas, o valor previsto foi de 0,96 (0,79-1,17) e o valor real 0,91 (0,78-1,06). Esta previsão razoavelmente precisa dos resultados da CAROLINA proporciona maior tranquilidade em relação à segurança do glimepirídio no uso clínico. Ela também sugere que, com a melhoria da qualidade da coleta e análise dos dados, os dados agregados da prática clínica podem, no futuro, fornecer informações mais confiáveis sobre os resultados das terapias do que estavam disponíveis no passado.

Averbação adicional sobre os efeitos relativos das terapias com glucose-baixo no início do diabetes tipo 2 será fornecida pelas Abordagens de Redução de Glicemia na Diabetes: Um Estudo de Eficácia Comparativa (GRADE). Uma descrição básica do GRADE apareceu na edição do mês passado do Diabetes Care (18). Este estudo é uma comparação randomizada em curso, de 5 anos, de glimepirídeo, sitagliptin, liraglutido ou glargina de insulina, cada um adicionado à metformina anterior para diabetes tipo 2. O ponto final primário é o tempo de intensificação do tratamento, mas outros resultados serão avaliados. Os 5.047 participantes inscritos têm menor duração da diabetes (mediana de 3,8 versus 6,2 anos) e menor risco cardiovascular e frequência de albuminúria do que os da CAROLINA, e podem ter menor risco de hipoglicemia ou eventos cardiovasculares. Os resultados do GRADE devem esclarecer ainda mais os papéis das sulfonilureias modernas e dos inibidores da peptidase 4 de dipeptídio para pacientes tipicamente observados na prática clínica.

O mais importante, os achados da CAROLINA já são relevantes para a prática clínica. Ambos os medicamentos mascarados do estudo foram tomados pelos participantes 94% do tempo potencial de uso no estudo, uma taxa de aderência notavelmente elevada. Descontinuidades consideradas possíveis devido ao medicamento ocorreram em apenas 14% dos participantes que tomaram qualquer um dos medicamentos durante 6 anos de observação. A hospitalização devido à hipoglicemia ocorreu em 0,9% dos participantes que tomaram glimepiride no mesmo intervalo. O risco de hospitalização por insuficiência cardíaca com linaglipina não foi estatisticamente diferente daquele com glimepiride na CAROLINA ou placebo na CARMELINA. Assim, foi confirmada alta tolerabilidade e segurança tanto para glimepirido quanto para linagliptin, apoiando o uso de qualquer um como segundo agente após a metformina quando a manutenção do controle glicêmico para prevenir complicações da diabetes é o principal objetivo.

Algumas limitações também devem ser observadas. Se as conclusões sobre glimepiride e linagliptin podem ser estendidas a outros medicamentos em cada classe é desconhecido. As observações deste estudo não podem ser extrapoladas com confiança para o longo prazo. Os benefícios ou desvantagens que não foram detectados dentro de 6 anos podem tornar-se aparentes após uma observação mais longa. Além disso, a frequência de hipoglicemia que acompanha o uso de glimepiride na CAROLINA – um aumento de cinco vezes a hipoglicemia documentada <70 mg/dL (3,9 mmol/L), a maioria no primeiro ano – não pode ser extrapolada de forma confiável para a prática clínica de rotina. Como a média de HbA1c na linha de base era 7,2%, muitos participantes tinham HbA1c <7,0% (53 mmol/mol) na entrada, mas foram submetidos a um regime de titulação agressivo. Aqueles randomizados para glimepiride começaram com 1 mg diariamente, uma dose substancial que produz cerca de dois terços do efeito esperado com a dose de 4 mg (19), e a dosagem deveria aumentar a cada visita mensal se a glicose em jejum naquele dia fosse maior que 110 mg/dL (6,1 mmol/L). Na prática clínica, é provável que uma terapia oral adicional seja adicionada apenas quando o HbA1c for pelo menos 7,0%, e a dosagem é normalmente aumentada quando o HbA1c não é restaurado a um nível alvo após 3 meses, em vez de ser forçado a um alvo de glicose em jejum em intervalos mais curtos. Com a dosagem menos agressiva geralmente utilizada na prática clínica, a frequência de hipoglicemia com glimepirido é provavelmente substancialmente menor do que neste ensaio.

No entanto, a principal conclusão da CAROLINA é clara. Pelo menos um glimepirídeo de sulfonilureia não é culpado de aumentar o risco cardiovascular a curto prazo. Existem outras razões potenciais para escolher linaglipina em vez de glimepirídeo, especialmente menos hipoglicemia, ou glimepirídeo em vez de linaglipina, especialmente custo mais baixo, mas uma diferença no risco cardiovascular não precisa mais ser uma consideração. Esta será uma boa notícia para muitos médicos e pessoas com diabetes que podem agora usar com mais confiança qualquer um dos agentes para manter o controle da glicose com o objetivo de limitar as complicações microvasculares.

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