Validade e Confiabilidade da Análise do Contorno do Pulso Diastólico (Modelo Windkessel) em Humanos

Rigidez aumentada (diminuição da complacência) da aorta e grandes vasos sanguíneos está associada à pressão de pulso ampla, hipertensão sistólica e aumento do risco cardiovascular.1-3 Como a pressão de pulso ampla e a hipertensão sistólica são manifestações tardias do processo arterosclerótico, há um interesse significativo no desenvolvimento de medidas de complacência mais sensíveis que possam detectar enrijecimento vascular prematuro em um estágio mais precoce do processo. Nosso laboratório realizou uma análise sistemática de 3 desses métodos não invasivos de complacência: análise do contorno do pulso sistólico, pletismografia e análise do contorno do pulso diastólico.4 Utilizando esses 3 métodos em mais de 100 sujeitos, descobrimos que os respectivos valores de complacência e reflexão se correlacionam mal entre os métodos e concluímos que ou as informações biológicas que cada método fornece são intrinsecamente diferentes ou que existem artefatos metodológicos importantes.4

O primeiro método que submetemos a validação metodológica adicional é a análise de contorno de pulso diastólico.5-8 A análise de contorno de pulso diastólico é baseada na suposição de que a circulação pode ser representada por 1 (modelo de primeira ordem) ou 2 (modelo de terceira ordem, incluindo uma função de inertização interposta) condensadores dispostos em paralelo com um resistor (Figura 1). Nesses modelos, o recuo elástico vascular (complacência) é representado pelo(s) capacitor(es). Ao ajustar a porção de decadência diastólica da forma de onda arterial de um indivíduo a um modelo de primeira ordem (Windkessel básico) ou de terceira ordem (Windkessel modificado), as variáveis de complacência podem, teoricamente, ser derivadas.

O objetivo específico destes estudos foi abordar questões de validade e confiabilidade das variáveis de complacência derivadas de Windkessel. Testamos uma suposição específica deste modelo de parâmetros agrupados: que as estimativas de complacência obtidas de todos os locais periféricos de medição deveriam ser iguais.6,7 Diferentes estimativas de complacência obtidas de 2 locais diferentes implicariam que fatores regionais, assim como sistêmicos, influenciariam os resultados. Também investigamos a confiabilidade do sistema. Este último número é significativo porque os critérios de análise e confiabilidade clínica não foram publicados durante o desenvolvimento dos sistemas proprietários existentes que medem a complacência arterial.

Métodos

Subjetos

O estudo foi aprovado por um comitê de revisão institucional, e os sujeitos deram consentimento livre e esclarecido por escrito. Os procedimentos seguidos no estudo estavam de acordo com as diretrizes institucionais. Um cálculo do tamanho da amostra foi realizado antes da realização do estudo. Com base em um tamanho de efeito igual a 0,5, um nível α igual a 0,05 para um teste não direcional e 1-β igual a 0,9, o tamanho de amostra requerido é de aproximadamente 44 sujeitos. Vinte sujeitos normotensos (mediana de idade 35, variação de 26 a 79 anos) e 27 sujeitos hipertensos (mediana de idade 56, variação de 43 a 78 anos) voluntariaram-se para o teste. A pressão arterial sistólica variou de 96 a 136 mm Hg (média±SD 116±12 mm Hg) nos indivíduos normotensos e de 142 a 194 mm Hg (média±SD 160±16 mm Hg) nos indivíduos hipertensos. A pressão arterial diastólica variou de 52 a 84 mm Hg (média±SD 68±8 mm Hg) em indivíduos normotensos e de 70 a 118 mm Hg (média±SD 94±14 mm Hg) em indivíduos hipertensos.

Aquisição de forma de onda

Ondas de pressão de alta fidelidade foram obtidas não invasivamente da artéria radial e tibial posterior por tonometria de aplainação utilizando um tonômetro Millar (Millar Instruments, Inc). O Sistema de Análise de Pressão SphygmoCor (PWV Medical, Ltd) foi utilizado para amplificar o sinal e fazer a média do conjunto de dados da forma de onda. A tonometria de aplicação pode ser usada para registrar formas de onda de pressão de qualquer artéria periférica que possa ser suportada por uma estrutura óssea. O achatamento suave, mas não o colapso de uma artéria com um tonômetro equilibra as forças circunferenciais na parede arterial, e a força de contato resultante entre a artéria e o tonômetro é igual à pressão intra-arterial.9 Para minimizar os efeitos do artefato de movimento na morfologia das ondas, as formas de onda de pressão foram primeiro avaliadas visualmente por um técnico e depois submetidas à análise do software SphygmoCor, que relata um parâmetro de controle de qualidade para variabilidade da forma de onda diastólica. Se a variabilidade da forma de onda diastólica excedesse 10%, novos dados eram obtidos imediatamente. As formas de onda de pressão que se qualificaram para a análise dos dados foram medidas em conjunto durante 11 segundos.

Subjetos foram supinados para todas as medidas, que foram obtidas do lado direito do corpo. A pressão arterial braquial foi medida no braço direito por auscultação antes de cada medida de tonometria. A ordem das medidas de tonometria foi alternada entre os sujeitos.

Modelo de primeira ordem (Windkessel básico)

O modelo Windkessel básico, um modelo de parâmetros de primeira ordem, assume que a constante de tempo (τ) da decadência de pressão monoexponencial é determinada pelo produto da resistência vascular sistêmica e complacência aórtica.8 No análogo elétrico (Figura 1A), a tensão (v) é análoga à pressão na aorta, o condensador (CA) à complacência arterial de corpo inteiro, a corrente elétrica (i) ao fluxo sanguíneo e a resistência (R) à resistência vascular sistêmica. A equação padrão do modelo de primeira ordem para pressão diastólica (tensão) em função do tempo é

onde (A1+A3) representa a pressão sistólica final, A3 é a pressão circulatória média e t é o tempo. O parâmetro de interesse ajustado é a constante de tempo (τ). Quando a resistência (R) é conhecida, a complacência arterial de corpo inteiro é calculada como

Modelo de terceira ordem (Modelo Windkessel modificado)

O modelo de terceira ordem de parâmetros de bombeamento5-7 assume que a complacência do sistema arterial pode ser dividida em compartimentos central e distal, onde a complacência central é distinta da complacência distal. No análogo elétrico (Figura 1B), a tensão (v) é análoga à pressão média na aorta, o primeiro condensador (C1) à complacência central, proximal ou arterial grande, a corrente elétrica (i) ao fluxo sanguíneo, a indutância (L) à inertância de uma coluna de sangue, o segundo condensador (C2) à complacência distal ou arterial pequena e a resistência (R) à resistência vascular sistêmica.6,7 A equação do modelo de terceira ordem da pressão diastólica (tensão) em função do tempo é

O primeiro termo da equação (A) é derivado do decaimento exponencial de toda a forma de onda diastólica. O segundo termo (B) é uma função sinusoidal decadente; a sinusoidal decadente é responsável pelo entalhe dicromático e pelas oscilações úmidas subseqüentes. As constantes A1, A3 e A6 podem variar entre os locais de medição.5-7 No modelo padrão, as constantes A2, A4 e A5 não devem variar entre os locais de medição porque se destinam a representar a estrutura física do analógico elétrico. As constantes A2 e A4 são constantes amortecedoras, enquanto que A5 é a frequência de oscilação. C1 e C2 foram calculadas usando as seguintes equações:

Em ambas as equações do modelo de primeira e terceira ordem, R é uma estimativa da resistência vascular sistêmica e demonstra o alto grau de dependência teórica de C2 em R. Para este estudo, não foi necessário calcular R porque foram usadas comparações intra-individuais; assim, uma constante R arbitrária de 1500 dyne – s – cm-5 foi usada para calcular CA, C1 e C2 em cada local.

Dados e Análise Estatística

Em ambos os modelos, o início da diástole foi definido como o ponto mais baixo do entalhe dicromático (ou seja, o ponto após o qual a pressão começou a subir novamente antes de decair exponencialmente). O fim da diástole foi definido como o ponto em que a pressão diastólica não estava mais diminuindo monotonicamente. As constantes de ajuste da curva para cada modelo foram estimadas por um procedimento iterativo usando o algoritmo de Marquardt (regressão não-linear). Os ajustes de curvas foram aceitos se os coeficientes fossem significativamente diferentes de zero (P<0,05). As variáveis CA, C1 e C2 foram calculadas usando Eq. 2, 4, e 5, respectivamente. Foram utilizados apenas conjuntos de dados onde ambas as formas de onda radial e posterior da tíbia puderam ser ajustadas.

A estatística χ2 foi utilizada para testar a igualdade de proporções para os modelos de primeira e terceira ordem. Os coeficientes de correlação de Pearson foram calculados para avaliar a relação linear entre os sítios radial e tibial posterior para constante de tempo (τ) (modelo de primeira ordem), constantes de ajuste de curva A2, A4 e A5 (modelo de terceira ordem), e as variáveis de parâmetros do modelo CA, C1 e C2. Os gráficos de Bland-Altman10 foram criados para quantificar a concordância dos valores CA, C1 e C2 entre os locais. Os meios para cada variável foram comparados entre locais de medição usando testes t pareados (α=0,05). Para o teste de hipóteses, o tamanho do efeito (ETA parcial ao quadrado) foi calculado usando a seguinte equação:11

onde dfh denota graus de liberdade para hipóteses e dfe denota graus de liberdade para erros. Os valores usados para caracterizar tamanhos de efeito pequeno, médio e grande são 0,01, 0,06, e 0,14, respectivamente.11 Para este estudo, η2p representa a proporção da variabilidade total atribuível à escolha da artéria tibial posterior como local de medida para estimar os parâmetros do modelo CA, C1 e C2,

Resultados

Formas de onda obtidas da artéria radial foram distintamente diferentes das formas de onda correspondentes obtidas da artéria tibial posterior (Figura 2), como esperado. Os coeficientes de variação da pressão arterial média do conjunto dentro de um determinado indivíduo foram inferiores a 5% (artéria radial 3,7±1,7%, artéria tibial posterior 4,2±2,2%). Os valores médios, desvios-padrão e coeficientes de correlação para a constante de tempo de primeira ordem (τ), constantes de ajuste da curva de terceira ordem (A2, A4 e A5) e estimativas de complacência de cada modelo (CA, C1 e C2) são apresentados na Tabela 1. As estimativas CA, C1 e C2 são apresentadas graficamente nas Figuras 3A, 4A e 5A, respectivamente.

Correspondência dos dados ao modelo

Como mostrado na Tabela 2, formas de onda diastólica de 11 de 27 sujeitos hipertensos e de 10 de 20 sujeitos normotensos não puderam ser descritos adequadamente pelo modelo de primeira ordem. As formas de onda de 11 de 27 sujeitos hipertensos (não os mesmos indivíduos) e 3 de 20 sujeitos normotensos não puderam ser descritas adequadamente pelo modelo de terceira ordem. O modelo de terceira ordem se encaixa melhor nos dados da forma de onda diastólica do que o modelo de primeira ordem (χ2=13,55, P<0,05). Dentro dos grupos normotensos e hipertensivos, a capacidade dos modelos de primeira e terceira ordem de se ajustarem aos dados era independente da pressão arterial e da idade. A falta de ajuste em ambos os modelos não estava relacionada com os parâmetros de controle de qualidade nominal do sistema SphygmoCor, o que não eliminou nenhum traçado de análise posterior.

Constante de Tempo (Primeira…Modelo de pedido)

O coeficiente de correlação entre sites para τ não foi estatisticamente significativo (P=0.97), e uma diferença significativa nos valores médios foi observada entre a artéria radial e a tibial posterior (P=0,027, potência=0,62, =0,18).

A2, A4, e A5 (Modelo de Terceira Ordem)

CA (Modelo de Primeira Ordem)

O coeficiente de correlação entre locais para PCR não foi estatisticamente significante (r=-0,006, P=0,97, r2=0,00004; Figura 3A), mas foi observada uma diferença significativa entre a artéria radial e a tibial posterior (P=0,027, potência=0,62, =0,18). O gráfico Bland-Altman para PCR (Figura 3B) quantifica os limites de concordância entre os locais de medição: 4,9×10-4 a 3,1×10-4 dyne – s – cm5. Os intervalos de confiança de 95% para os limites superior e inferior de concordância são 7,4×10-4 a -2,5×10-4 dyne – s – cm5 e -0,66×10-4 a -2,5×10-4 dyne – s – cm5, respectivamente.

C1 e C2 (Terceiro Modelo)

Discussão

A quantificação precisa das variáveis de complacência arterial é a pedra angular da futura identificação de indivíduos em que os sinais de rigidez vascular prematura aumentaram a pressão arterial sistólica e o risco cardiovascular aumentado. Dados atuais, entretanto, sugerem fortemente que os problemas encontrados no uso da análise do contorno do pulso diastólico derivado de Windkessel em humanos são similares aos relatados em cães, onde o modelo de terceira ordem tem sido encontrado para produzir “estimativas não confiáveis de complacência arterial “12. Essas diferenças provavelmente representam as influências das propriedades circulatórias regionais e sugerem que uma simples “medida sistêmica” da complacência de corpo inteiro, proximal ou distal não pode ser obtida de forma confiável a partir da tonografia periférica e da análise do contorno do pulso diastólico.

De uma perspectiva teórica, a análise do contorno do pulso diastólico estima indiretamente a complacência arterial ao ajustar a porção diastólica de uma forma de onda arterial a um modelo de parára-glicerol. Este modelo de complacência de todo o corpo é válido apenas se (1) a velocidade da onda de pressão for suficientemente alta para que todos os segmentos das artérias grandes e pequenas sejam pressurizados simultaneamente, e (2) não existirem locais de reflexão. Sob estas 2 condições, as formas de onda de pressão periférica em diferentes locais arteriais diferem apenas em escala e, portanto, as variáveis de complacência calculadas a partir de qualquer local seriam equivalentes. Entretanto, as mudanças de pressão não ocorrem instantaneamente em toda a árvore arterial e a árvore arterial não é um sistema sem reflexão.13 Em vez disso, após cada sístole, uma onda de pressão viaja para jusante com velocidades intrínsecas variáveis que dependem das propriedades da parede arterial local. As ondas refletidas emanam de pontos de impedância significativa, e a soma das ondas anterógradas e retrógradas determina a morfologia da forma de onda arterial composta em qualquer ponto ao longo da árvore arterial. Devido a diferenças no comprimento das artérias individuais, no número de locais de reflexão regional e na rigidez das paredes arteriais individuais, a morfologia, tempo e magnitude das ondas refletidas são intrinsecamente diferentes no punho e tornozelo.14 Assim, não seria esperado que os valores de complacência derivados de Windkessel nas extremidades superior e inferior fossem semelhantes porque representam propriedades vasculares locais, bem como sistêmicas. A validade dessas afirmações é suportada pelos dados atuais.

A suposição de independência do local nunca foi totalmente testada para o modelo básico ou modificado de Windkessel no homem, e os dados existentes são conflitantes em animais. Em cães, tanto valores semelhantes6,7 como diferentes12 de conformidade foram relatados quando os locais de medição aórtica e femoral foram comparados. Escolhemos locais periféricos dos membros superiores e inferiores onde a diferente morfologia dos pulsos de pressão14 é devida a diferentes padrões regionais de reflexão de ondas. Na morfologia da onda de pulso da Figura 2A, o segundo pico é provavelmente uma onda refletida, o que viola a suposição do modelo de primeira ordem (ou seja, que a decadência da pressão diastólica é monoexponencial) e altera o cálculo do Windkessel. No caso do modelo de terceira ordem, a presença de uma onda refletida exerce uma influência ainda mais forte no cálculo do decaimento sinusoidal (B em Eq. 3) do que no decaimento sinusoidal geral (A em Eq. 3).

A confiabilidade da obtenção de valores de conformidade derivados de Windkessel também é de significativa preocupação. Os nossos resultados provavelmente não se devem a artefactos metodológicos. Tanto o local de medição radial quanto o posterior da tíbia estão bem situados para tonometria9 , com cada artéria devidamente apoiada entre uma estrutura óssea e o tonômetro. Embora tenhamos conseguido obter formas de onda arterial de alta fidelidade sem artefato aparente, alguns dados não puderam ser ajustados às equações de Windkessel em muitos indivíduos sem produzir resultados ininterpretáveis, como coeficientes negativos ou “zero” e valores de complacência (Tabela 2). A análise retrospectiva dos traçados em indivíduos em que foram obtidos valores negativos de complacência demonstrou a presença de picos de onda diastólica tardia de origem incerta. Esses grandes picos influenciam fortemente o cálculo, convertendo o sinusoidal de um padrão de decaimento (valor de complacência positivo) para um padrão de amplificação (valor de complacência negativo).

O ajuste do modelo foi excelente para os dados reportados. Para o modelo de primeira ordem, o coeficiente de determinação (r2) foi em média 0,99±0,04 e 0,99±0,003 para as formas de onda da artéria radial e tibial posterior, respectivamente. Para o modelo de terceira ordem, r2 obteve a média de 0,94±0,03 e 0,96±0,02 para as formas de onda da artéria radial e tibial posterior, respectivamente. A variabilidade da forma de onda diastólica foi em média inferior a 5% em cada local de medição, e as constantes de ajuste da curva derivadas dos modelos de primeiro e terceiro parâmetros de primeira e terceiro ordens apresentaram baixos erros de ajuste da curva (Tabela 1).

A baixa confiabilidade também não se deve às pequenas diferenças metodológicas entre nosso sistema e o sistema comercialmente disponível HDI/Pulsewave CR-2000 (Hypertension Diagnostics, Inc). Já relatamos anteriormente uma excelente concordância entre as duas técnicas baseadas em Windkessel modificadas em indivíduos em que valores interpretáveis de complacência poderiam ser obtidos.4

As diferenças significativas entre locais observadas neste estudo não podem ser atribuídas à variabilidade excessiva nas formas de onda diastólica radial ou tibial posterior e provavelmente representam diferenças verdadeiras nas respectivas paredes arteriais. A constante de tempo do modelo de primeira ordem (τ) e as constantes de ajuste da curva do modelo de terceira ordem (A2 e A4) foram significativamente diferentes entre a artéria radial e a tibial posterior. Como as constantes não estavam correlacionadas, a diferença entre os sítios não era sistemática. A constante de tempo (τ), as constantes de ajuste da curva (A2 e A4) e seus valores de complacência derivados (CA, C1 e C2) não foram apenas não correlacionadas entre os sítios, mas também significativamente diferentes. A constante de terceira ordem do modelo de ajuste de curva A5, que descreve a freqüência de oscilação, foi correlacionada entre locais, sugerindo que a falta de correlação em outras variáveis de complacência poderia ser devido ao atraso de tempo entre o incidente e a onda refletida. A correlação A5 sugere ainda que os mesmos locais de reflexão são encontrados tanto na extremidade superior quanto na inferior.

Nossos resultados não excluem a possibilidade de que as variáveis de complacência (CA, C1 e C2) possam servir como biomarcadores de disfunção arterial ou doença. Alterações anormais em C2 têm sido relatadas como sendo alteradas pelo envelhecimento, hipertensão e insuficiência cardíaca congestiva.15 Entretanto, o significado fisiológico dos valores de complacência derivados de Windkessel permanece pouco claro.

Pés