Em 2015, a Administração de Alimentos e Medicamentos dos Estados Unidos (FDA) concedeu a designação terapêutica inovadora ao venetoclax para pessoas com CLL ou SLL que tiveram uma recaída, se tornaram intolerantes ou refratárias ao tratamento anterior.
Em abril de 2016, a FDA aprovou o venetoclax para uso naquelas com CLL que têm deleção de 17p (deleção localizada no braço curto do cromossomo 17) e que foram tratadas com pelo menos uma terapia prévia. Com base na taxa de resposta global, a indicação foi aprovada sob aprovação acelerada da FDA.
A eficácia do venetoclax foi testada em um ensaio clínico de um braço com 106 participantes com CLL que têm uma deleção de 17p e que receberam pelo menos uma terapia prévia. Os participantes do ensaio tomaram venetoclax oralmente todos os dias, começando com 20 mg e aumentando ao longo de um período de cinco semanas para 400 mg. Os resultados mostraram que 80% dos participantes do estudo experimentaram uma remissão completa ou parcial de seu câncer. O estudo foi realizado nos EUA, Canadá, França, Alemanha, Polónia, Reino Unido e Austrália.
O pedido para o venetoclax recebeu revisão prioritária e aprovação acelerada, juntamente com a designação de terapia inovadora e designação de medicamento órfão.
O venetoclax foi aprovado para uso na União Europeia em Dezembro de 2016.
Em junho de 2018, a FDA concedeu aprovação regular ao venetoclax para pessoas com CLL ou pequeno linfoma linfocítico (SLL), com ou sem deleção de 17p, que tenham recebido pelo menos uma terapia prévia.
Aprovação foi baseada no MURANO (NCT02005471), um ensaio randomizado (1:1), multicêntrico e aberto de venetoclax com rituximab (VEN+R) versus bendamustina com rituximab (B+R) em 389 participantes com CLL que tinham recebido pelo menos uma linha de terapia prévia. Os participantes do braço do VEN+R completaram um programa de 5 semanas de venetoclax em rampa e depois receberam venetoclax 400 mg uma vez por dia durante 24 meses, medidos a partir da data de início do rituximab. O Rituximab foi iniciado após o ramp-up do venetoclax e dado durante 6 ciclos (375 mg/m2 intravenoso no ciclo 1 dia e 500 mg/m2 intravenoso no 1 dia dos ciclos 2-6, com um ciclo de 28 dias de duração). O braço comparador recebeu 6 ciclos de B+R (bendamustina 70 mg/m2 nos dias 1 e 2 de cada ciclo de 28 dias e rituximab na dose e horário descritos acima).
A aplicação para venetoclax em combinação com rituximab recebeu revisão prioritária juntamente com uma designação terapêutica inovadora.
Em novembro de 2018, nos Estados Unidos, o venetoclax foi aprovado em combinação com azacitidina ou decitabina ou citarabina de baixa dose para o tratamento de leucemia mielóide aguda (LMA) em adultos com 75 anos de idade ou mais, ou que tenham comorbidades que impossibilitem o uso de quimioterapia de indução intensiva.
A aprovação acelerada foi baseada em dois ensaios abertos não randomizados em participantes com LMA recém-diagnosticada que tinham >= 75 anos de idade ou que apresentavam comorbidades que impossibilitavam o uso de quimioterapia intensiva por indução. A eficácia foi estabelecida com base na taxa de remissão completa (RC) e duração da RC.
Estudo M14-358 (NCT02203773) foi um ensaio clínico não randomizado e aberto de venetoclax em combinação com azacitidina (n=67) ou decitabina (n=13) em participantes com LMA recém-diagnosticados. Em combinação com azacitidina, 25 participantes conseguiram uma RC (37%, IC 95%: 26, 50) com um tempo médio observado em remissão de 5,5 meses (variação: 0,4-30 meses). Em combinação com decitabina, 7 participantes alcançaram um RC (54%, IC 95%: 25, 81) com mediana do tempo observado na remissão de 4,7 meses (variação: 1,0-18 meses). O tempo observado na remissão é o tempo desde o início da RC até a data de corte de dados ou recidiva da RC. Em um estudo da fase 3 de azacitidina e venetoclax em leucemia mielóide aguda não tratada e não elegível para quimioterapia de indução padrão, a adição de venetoclax à azacitidina resultou em uma melhora na mediana de sobrevivência geral (14,7 meses versus 9,6 meses) e melhorou as taxas de remissão completa.
Estudo M14-387 (NCT02287233) foi um ensaio de venetoclax não randomizado e aberto em combinação com citarabina de baixa dose (n=61) em participantes recém-diagnosticados com LMA, incluindo participantes com exposição prévia a um agente hipometilante para um distúrbio hematológico antecedente. Em combinação com citarabina de baixa dose, 13 participantes alcançaram uma RC (21%, IC 95%: 12, 34) com tempo médio observado em remissão de 6 meses (intervalo: 0,03-25 meses).
Em maio de 2019, o rótulo foi estendido por aprovação acelerada para incluir todos os adultos com CLL/SLL desconsiderando o tratamento prévio ou estado de mutação.
Aprovação foi baseada na CLL14 (NCT02242942), um estudo randomizado (1:1), multicêntrico, rótulo aberto, controlado ativamente de venetoclax em combinação com obinutuzumabe (VEN+G) versus obinutuzumabe em combinação com clorambucil (GClb) em 432 participantes com CLL previamente não tratada com condições médicas coexistentes.
O principal resultado de eficácia foi a sobrevivência sem progressão (PFS) avaliada por um comitê de revisão independente. O estudo demonstrou uma melhora estatisticamente significativa na PFS para participantes que receberam VEN+G em comparação com aqueles que receberam GClb (FC 0,33; IC 95%: 0,22, 0,51; p<0,0001). A mediana da PFS não foi alcançada em nenhum dos braços após um seguimento mediano de 28 meses. A taxa de resposta global foi de 85% no braço VEN+G em comparação com 71% no braço GClb, p=0,0007. O estudo também demonstrou melhorias estatisticamente significativas nas taxas de negatividade residual mínima da doença (menos de uma célula CLL por 104 leucócitos) na medula óssea e no sangue periférico. Os dados globais de sobrevivência não estavam maduros nesta análise.
A FDA utilizou o Programa Piloto de Revisão e Avaliação em Tempo Real de Oncologia para esta aplicação e concedeu revisão prioritária, bem como designações de medicamentos órfãos e terapias inovadoras. A aprovação foi concedida 3,7 meses antes da data do PDUFA (Prescription Drug User Fee Act).