Rasburikaasi
Rasburikaasi muuntaa virtsahapon allantoiiniksi, joka on hyvin liukoinen metaboliitti, joka erittyy munuaisten kautta (katso vihreä viiva kuvassa 36.2). Toisin kuin useimmilla muilla nisäkkäillä, ihmiseltä puuttuu toimiva uraattioksidaasientsyymi, koska geenisekvenssissä on nonsense-mutaatio. Rasburikaasi alentaa seerumin virtsahappotasoja nopeasti, ja sillä on vain vähän haittavaikutuksia (ks. kuva 36.1).1,25,33 Rasburikaasi on kuitenkin vasta-aiheinen potilaille, joilla on glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin puutos, koska näiden aineiden antamisen jälkeen on suuri riski methemoglobinemian ja hemolyyttisen anemian kehittymiselle, koska virtsahappo hajoaa vetyperoksidiksi.1
Aikuisilla, joilla on suuri riski sairastua tuumorilyysioireyhtymään, edes rasburikaasi ei voi täysin estää sairastuvuutta. Esimerkiksi 755:llä NHL:ää tai akuuttia leukemiaa sairastavalla potilaalla, joilla oli suuri kasvainlyysioireyhtymän riski ja jotka saivat rasburikaasia kasvainlyysioireyhtymän ehkäisyyn tai hoitoon, todettiin 5,3 %:lla kasvainlyysioireyhtymän ilmaantuvuus (mukaan lukien sekä laboratorio- että kliininen kasvainlyysioireyhtymä).34 Seitsemän tutkimukseen osallistunutta potilasta menehtyi kasvainlyysioireyhtymään (0,9 %:lla kaikista potilaista ja 17,5 %:lla potilaista esiintyvää kasvainlyysioireyhtymää sairastavista). Monikansallisessa tutkimuksessa, johon osallistui 235 lapsipotilasta, joilla oli pitkälle edennyttä B-solujen NHL:ää ja joita hoidettiin samalla solunsalpaajahoitoprotokollalla, kaikki yhdysvaltalaiset potilaat saivat allopurinolia (koska rasburikaasia ei ollut vielä saatavilla maassa). 27 %:lla esiintyi tuumorilyysioireyhtymää ja 15 %:lla tarvittiin dialyysiä. Sitä vastoin kaikki ranskalaiset potilaat saivat rasburikaasia; 11 %:lla esiintyi kasvaimen lyysioireyhtymää ja vain 3 % tarvitsi dialyysihoitoa.35 Näin ollen kasvaimen lyysioireyhtymän riski riippuu paitsi kasvaimeen liittyvistä riskitekijöistä myös käytetystä tukihoidosta (kuvat 36.1, 36.6 ja 36.7). Satunnaistetussa tutkimuksessa, joka koski kasvainlyysioireyhtymän ennaltaehkäisyä 280 aikuisella, dokumentoitiin laboratoriossa esiintyvän kasvainlyysioireyhtymän väheneminen 49 prosentilla (P < 0,05), mutta ei muutosta kliinisessä kasvainlyysioireyhtymässä, jota esiintyi 3 4 prosentilla kustakin ryhmästä.25 Lopuksi Cochrane-katsauksessa yhdistettiin tulokset kuudesta kliinisestä tutkimuksesta pediatriassa ja todettiin, että rasburikaasi vähensi kasvainlyysioireyhtymästä johtuvaa kuolemaa 95 %:lla (P = 0,04) ja munuaisten korvaushoidon tarvetta 74 %:lla (P = 0,03).36 Rasburikaasia saavilla potilailla, joilla on suuri riski sairastua kliiniseen kasvainlyysioireyhtymään, virtsahappopitoisuudet laskevat nopeasti, mutta myös glomerulusfiltraatio nopeus paranee ja he tarvitsevat harvoin (vain 1,3 %:ssä) munuaisten korvaushoitoa.37,38,38 Kasvainlyysioireyhtymää sairastavilla potilailla rasburikaasi vähentää sairaalassaoloaikaa, tehohoitoyksikössäoloaikaa ja kustannuksia.23
Vaikka se oli alun perin hyväksytty viiden päivän peräkkäiseen käyttöön, eräässä satunnaistetussa tutkimuksessa verrattiin kerta-annosta ja sen jälkeistä antoa tarpeen mukaan viiteen päivittäiseen annokseen ja todettiin, että kerta-annos riitti virtsahapon hallintaan 99 %:lla potilaista ja että 85 % (34 potilasta 40:stä) ei tarvinnut toista annosta.33 Vastaavasti lapsilla, joilla oli laaja-alainen NHL tai neuroblastooma, 15 lasta 19:stä (79 %) tarvitsi vain yhden rasburikaasiannoksen (0,2 mg/kg) virtsahappotasojen hallitsemiseksi ja akuutin munuaisvaurion ehkäisemiseksi.38
Kustannusten pienentämiseksi jotkin kliinikot antavat pienempiä rasburikaasiannoksia kuin Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkeviraston FDA:n hyväksymät 0,15-0,2 mg/kg siinä toivossa, että pienemmällä annoksella voidaan tehokkaasti ehkäistä tai hallita kasvainlyysisyndroomaa. Kerta-annos- ja tarpeen mukaan toistettava strategia eroaa pienennettyyn annokseen perustuvasta strategiasta, jossa rasburikaasia annetaan pieniä annoksia ja virtsahappoa ja potilaan tilaa seurataan huolellisesti sen määrittämiseksi, mitkä henkilöt tarvitsevat rasburikaasin toistuvia annoksia. Systemaattisessa katsauksessa todettiin, että 6 mg:n kiinteä annos ja 0,15 mg/kg painoon perustuva annos riittävät aluksi virtsahapon hallintaan, mutta potilaita on seurattava ja annoksia on toistettava tarpeen mukaan.39 Kliinikkojen on lisäksi arvioitava huolellisesti satunnaistamattomia tutkimuksia, joissa kannatetaan pienennetyn rasburikaasiannoksen etuja, jotta tulokset voidaan suhteuttaa toisiinsa. Esimerkiksi Lee ja kollegat40 käyttivät 4,5 mg:n kiinteää annosta kolmen ALL:ää sairastavan lapsen hoitoon. Kaikkien kolmen potilaan virtsahapon määrä väheni nopeasti, mutta kun 4,5 mg:n annoksen painokorjattu annos määritettiin, havaittiin, että yksi potilas sai FDA:n hyväksymää annosta suuremman määrän (0,26 mg/kg), yksi potilas sai hyväksytyn annoksen (0,17 mg/kg) ja yksi potilas sai 50 % hyväksytystä annoksesta (0,08 mg/kg). Tämä sarja oli itse asiassa raportti kahdesta potilaasta, joita hoidettiin vakioannoksella rasburikaasia ja yhtä pienemmällä annoksella. Toisessa tapaussarjassa tutkittiin 11 aikuista, joilla oli hematologisia pahanlaatuisia kasvaimia ja joilla oli kasvaimen lyysi-oireyhtymän riski.41 Kahdeksalla potilaalla oli esittelyhetkellä kasvaimen lyysi-oireyhtymästä johtuva munuaisten vajaatoiminta, ja kaikkia hoidettiin 6 mg:n kerta-annoksella rasburikaasia (joka vastaa painoon perustuvaa mediaaniannosta 0,08 mg/kg). Kymmenellä potilaalla 11:stä kerta-annoksena annettu rasburikaasi alensi ja säilytti normaalit virtsahappotasot. Yksi sairaalloisen lihava potilas tarvitsi toisen rasburikaasiannoksen (12 mg; 0,046 mg/kg todellisen ruumiinpainon perusteella) virtsahappotasojensa hallitsemiseksi. Niistä kahdeksasta potilaasta, joilla oli munuaisten vajaatoiminta, kolmen munuaisten toiminta palautui lähtötasolle rasburikaasin saamisen jälkeen, yksi tarvitsi hemodialyysin, ja neljästä potilaasta ei raportoitu myöhempiä munuaisten toimintatietoja. Kirjoittajat päättelivät, että kiinteän 6 mg:n rasburikaasiannoksen käyttö vaikutti turvalliselta ja tehokkaalta, mutta se, että yksi potilas tarvitsi suuren toisen annoksen ja yksi dialyysihoitoa, viittaa riittämättömään virtsahapon hallintaan, etenkin kun sitä verrataan suurissa tutkimuksissa raportoituun 98-100 %:n tehoon, jossa käytettiin FDA:n hyväksymää annosta.11
Resursseiltaan rajallisissa ympäristöissä pienemmällä annoksella annosteltu rasburikaasi saattaisi mahdollistaa laajemman käytön. Intialaiselle potilaskohortille annettiin keskimääräinen rasburikaasiannos 0,085 mg/kg, ja hyperurikemia korjaantui ilman hemodialyysin tarvetta 16:lla lapsella 18:sta (89 %).42 Kiinteä 3 mg:n rasburikaasiannos, jota annosteltiin tarvittaessa toistuvasti myöhempien virtsahappopitoisuuksien perusteella, annettiin 43:lle aikuispotilaalle, joille tehtiin kantasolusiirto (51 %) tai jotka saivat sytostaattihoitoa (49 %).43 Rasburikaasin kokonaisannokset olivat 3 mg (n = 37), 4,5 mg (n = 2) tai 6 mg (n = 4), ja virtsahappopitoisuudet olivat kaikki normaalin rajoissa 48 tuntia ensimmäisen annoksen jälkeen. Vaikka kolme potilasta sai dialyysiä jo tutkimushetkellä, yksikään muu potilas ei tarvinnut dialyysiä. Tästä tutkimuksesta ei selviä, olivatko potilaat vaarassa sairastua tuumorilyysioireyhtymään. Monilla kantasolusiirron saaneilla potilailla on jo valmiiksi vähäinen tautitilanne, eikä niiden odoteta sairastuvan tuumorilyysioireyhtymään, eikä tutkimuskohorttiin kuuluvien potilaiden tautitilannetta kuvattu. Toisessa kohortissa, jossa arvioitiin pienennetyn rasburikaasiannoksen käyttöä, oli mukana 46 aikuista, joilla oli hematologisia syöpiä, ja neljä aikuista, joilla oli kiinteitä kasvaimia.44 Potilaat olivat kelpoisia saamaan rasburikaasia, jos heillä oli laaja tauti, kohonnut valkosolujen määrä, kohonnut LDH-arvo kohonnut kohonneen virtsahappopitoisuuden lisäksi tai jos heillä oli aiemmin esiintynyt kasvaimen lyysi-oireyhtymää aikaisemman solunsalpaajahoidon jälkeen. Rasburikaasin annostelu oli hoitavan lääkärin harkinnassa, ja aloitusannos vaihteli 1,5-16,5 mg:n välillä. Yhdeksän potilaan virtsahappopitoisuus ylitti normaalin raja-arvon ensimmäisen rasburikaasiannoksen jälkeen, vaikka virtsahappopitoisuus oli laskenut keskimäärin 41 % lähtötasosta. Koska potilaskohortti oli heterogeeninen (diagnooseihin kuuluivat ALL, AML, CLL, myelooma, kiinteät kasvaimet ja sekä korkea- että matala-asteiset lymfoomat) ja käytetyt rasburikaasiannokset vaihtelivat suuresti, esitetyistä tiedoista on vaikea johtaa erityisiä hoitosuosituksia. Tulokset viittaavat kuitenkin siihen, että suositeltua pienempien rasburikaasiannosten käyttö voi olla tehokasta joillakin potilailla, mikä vastaa retrospektiivistä tutkimusta, johon osallistui 247 hematologista syöpää sairastavaa aikuista, joita hoidettiin 3 mg:n rasburikaasilla. Niistä potilaista, joiden virtsahapon lähtötaso oli yli 12 mg/dl, epäonnistumisprosentti oli 84 %, kun taas potilailla, joiden virtsahapon lähtötaso oli alhaisempi, epäonnistumisprosentti oli 18 %.43
Rasburikaasin pienennettyjen annosten käyttöä olisi tutkittava määritellyissä potilasryhmissä, joilla on keskisuuri riski kliinisen kasvainlyysioireyhtymän kehittymiselle, jotta voidaan määrittää optimaalinen annos (eli annos, jolla yhdelläkään potilaalla ei esiinny akuuttia munuaisvauriota tai kliinistä kasvainlyysioireyhtymää ja jolla rasburikaasia käytetään vähiten). Potilailla, jotka saavat pientä rasburikaasiannosta kasvainlyysioireyhtymän ehkäisemiseksi, seerumin virtsahappotasot on mitattava tarkasti. Verinäytteet on kerättävä jäähdytettyihin putkiin, asetettava välittömästi jäähän ja määritettävä viipymättä, jotta vältetään rasburikaasin aiheuttama virtsahapon hajoaminen ex vivo, jolloin virtsahappopitoisuudet ovat keinotekoisen alhaiset.
Vaikka optimaalista hoitoa potilaille, joilla on keskivaikea kliinisen kasvainlyysioireyhtymän riski, ei ole määritetty satunnaistetuissa kliinisissä tutkimuksissa, varovainen lähestymistapa on tällä hetkellä yhden vakioannoksen rasburikaasin antaminen (0,15-0,2 mg/kg), erityisesti jos hyperurikemiaa tai laboratoriotutkimuksiin perustuvaa kasvainlyysioireyhtymää ilmenee. Potilaiden, joilla on suuri riski kasvainlyysioireyhtymän kehittymiselle, on saatava vähintään yksi vakioannos rasburikaasia. Rasburikaasin uusinta-annoksia on annettava vain potilaille, joiden virtsahappopitoisuus nousee ensimmäisen annoksen jälkeen, ja kaikkien potilaiden, joilla on laboratoriossa todettu tuumorilyysioireyhtymä, on saatava vähintään yksi vakioannos rasburikaasia (0,15-0,2 mg/kg) kliinisen tuumorilyysioireyhtymän etenemisen estämiseksi.