Recommendations for Use of Antiretroviral Drugs in Pregnant Women with HIV Infection and Interventions to Reduce Perinatal HIV Transmission in the United States

Nucleoside and Nucleotide Analogue Reverse Transcriptase Inhibitors

Lamivudine (Epivir, 3TC)

Tutkimukset eläimillä

Karsinogeenisuus
Lamivudiinilla (3TC) todettiin olevan heikko mutageeninen aktiivisuus eräässä in vitro -testissä, mutta rotilla ei havaittu todisteita in vivo -genotoksisuudesta, kun altistuminen oli 35-45-kertainen verrattuna altistumiseen, joka havaittiin ihmisillä, jotka saivat vakioannoksen. Pitkäaikaisissa eläinkokeissa ei ole havaittu näyttöä karsinogeenisuudesta altistuksissa, jotka olivat 10-kertaisia (hiirillä) ja 58-kertaisia (rotilla) verrattuna ihmisillä havaittuun altistukseen, jotka saivat vakioannoksen.1

Sukupuolistuminen/hedelmällisyys
Rotilla, jotka saivat 3TC:tä annoksina enintään 4 000 mg/kg päivässä, jolloin plasman pitoisuudet olivat 47-70 kertaa suuremmat kuin ihmisillä, jotka saivat vakioannoksen, ei havaittu viitteitä hedelmällisyyden heikkenemisestä eikä vaikutuksia jälkeläisten eloonjäämiskykyyn, kasvuun tai kehitykseen vieroitukseen asti.1

Teratogeenisuus/haitalliset raskaustulokset
3TC:n aiheuttamasta teratogeenisuudesta rotilla ja kaneilla ei ole näyttöä 3TC:n plasmapitoisuuksilla, jotka ovat 35-kertaiset ihmisen plasmassa havaittuihin pitoisuuksiin verrattuna. Kaneilla havaittiin alkion varhaista kuolevuutta altistuksilla, jotka olivat samankaltaisia kuin ihmisen terapeuttinen altistus, mutta rotilla ei havaittu alkion varhaista kuolevuutta 3TC-altistuksilla, jotka olivat 35 kertaa suuremmat kuin altistukset, joita havaittiin ihmisillä, jotka saivat vakioannoksen.1

Placenta- ja äidinmaitokulkeutuminen
Tutkinta-aineistossa, joka tehtiin tiineillä rottia käyttäen, 3TC:tä kulkeutui sikiöön istukan kautta.1

Henkilötutkimukset raskauden aikana

Farmakokinetiikka
Analysoitaessa näytteitä, jotka saatiin 228 raskaana olevalta naiselta synnytyksen alkuvaiheessa (114), synnytyksen aikana (123) ja synnytyksen jälkeen (47), jolloin kaikki osallistujat saivat 3TC:n vakioannoksen kerran päivässä tai kahdesti päivässä,2 naisilla oli raskauden aikana 22 % korkeampi näennäinen puhdistuma kuin synnytyksen jälkeisenä aikana, mutta näin saatu pienempi 3TC-altistus raskaana olevilla naisilla ei ollut subterapeuttinen ja oli suhteellisen lähellä altistusta, joka on aiemmin raportoitu ei-raskaana oleville aikuisille.2 Näin ollen 3TC:n annosta ei tarvitse säätää raskauden aikana.

Placenta- ja äidinmaitokulkeutuminen
3TC läpäisee ihmisellä helposti istukan, ja se saavuttaa napanuoraveren pitoisuudet, jotka ovat verrattavissa äidin plasmapitoisuuksiin.3 Tutkimuksessa, johon osallistui 123 äiti-lapsi-paria, istukkasiirtymä ilmaistuna sikiön ja äidin välisenä pinta-alan alle jäävän käyrän suhdelukuna (AUC, Area under the Curve, AUC-suhdeluku), oli 0,86. 3TC:n kertyminen lapsiveteen, ilmaistuna lapsiveden ja sikiön välisenä AUC-suhteena, oli 2,9.2 Sikiön 3TC:n erittyminen virtsaan voi aiheuttaa 3TC:n kertymisen lapsiveteen.4

3TC erittyy ihmisen rintamaitoon. Erillisessä tutkimuksessa, johon osallistui Malawissa imettäviä naisia, jotka saivat 3TC:tä yhdistelmänä tenofoviiridisoproksiilifumaraatin ja efavirentsin kanssa, 3TC:n pitoisuudet äidinmaidossa olivat korkeammat kuin äidin plasman pitoisuudet 1 kuukauden (3,29-kertaisesti korkeammat) ja 12 kuukauden (2,35-kertaisesti korkeammat) kuluttua synnytyksestä. Imeväisten plasmapitoisuudet 6 ja 12 kuukauden iässä osoittivat sitä vastoin, että 3TC:n mediaanipitoisuudet olivat vain 2,5 ng/ml (interkvartiiliväli 2,5-7,6) ja 0 ng/ml (IQR 0-2,5).6 Alhaisempi 3TC-altistus näillä vanhemmilla imeväisillä johtuu iän myötä lisääntyneestä munuaispuhdistumasta.

Teratogeenisuus/haitalliset raskaustulokset
Antiretroviraaliseen raskausrekisteriin (Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) tehtyjen prospektiivisten raporttien perusteella FDA on tullut siihen tulokseen, että lamivudiinin synnynnäisten epämuodostumien kokonaisriskissä ei ole eroa synnynnäisten epämuodostumien kokonaisvaaraan verrattuna synnynnäisten epämuodostumien taustatason määrään USA:ssa.1

Suuressa ranskalaisessa kohortissa 3TC-altistukseen ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana liittyi suurentunut yleinen synnynnäisten epämuodostumien riski (mukautettu kertoimen suhde = 1,37; 95 %:n luottamusväli , 1,06-1,73), mutta ei minkään tietyn elinjärjestelmän epämuodostuman tai tietyn synnynnäisen epämuodostuman riski.7 Antiretroviraalinen raskausrekisteri on kuitenkin seurannut riittävää määrää ensimmäisen raskauskolmanneksen altistuksia 3TC:lle, jotta on voitu havaita vähintään 1,5-kertainen lisäys yleisten synnynnäisten epämuodostumien riskiin ja vähintään kaksinkertainen lisäys sydän- ja verisuonitautien ja virtsa- ja sukupuolielinten epämuodostumien riskiin (yleisimmät synnynnäisten epämuodostumien luokat yleisessä väestössä). 3TC:llä ei ole havaittu tällaista synnynnäisten epämuodostumien riskin lisääntymistä. APR:lle ilmoitetuissa ensimmäisen raskauskolmanneksen 3TC-altistustapauksissa synnynnäisten epämuodostumien esiintyvyys oli 3,1 % (167 tapausta 5 353 elävänä syntyneestä; 95 %:n CI 2,7-3,6 %) verrattuna 2,7 %:n kokonaisesiintyvyyteen Yhdysvaltain väestössä Centers for Disease Control and Prevention -seurannan perusteella8 .

Analyysi antiretroviraalisen raskausrekisterin tiedoista osoitti, että spontaanien raskaudenkeskeytysten, indusoitujen raskaudenkeskeytysten ja ennenaikaisten synnytysten riski on pienempi käytettäessä lamivudiinia sisältäviä hoitoja kuin käytettäessä antiretroviraalisia hoitoja, jotka eivät sisällä lamivudiinia.9

Muuta turvallisuustietoa
Laajaan yhdysvaltalaiseen kohorttitutkimukseen, johon osallistui HIV:tä sairastavien naisten ilman HIV:tä syntyneitä imeväisiä, 3TC-altistukseen raskauden aikana ei liittynyt lisääntynyttä riskiä imeväisen haitallisille tuloksille millään arvioiduilla kasvun, kuulon, kielen, neurologian, neurologian, neurologisen kehityksen, aineenvaihdunnan, hematologisen/kliinisen kemian ja veren laktaattipitoisuuden osa-alueilla.10

Ote taulukosta 10

Huomautus: Kun käytät FDC-tabletteja, katso lisäyksen B muista kohdista ja taulukosta 10 tietoja FDC-tabletin yksittäisten lääkeainekomponenttien annostelusta ja turvallisuudesta raskauden aikana.

1. Lamivudiini (Epivir) . Food and Drug Administration. 2019. Saatavilla osoitteessa: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/020564s038,020596s037lbl.pdf.
2. Benaboud S, Treluyer JM, Urien S, et al. Raskauteen liittyvät vaikutukset lamivudiinin farmakokinetiikkaan 228 naisella tehdyssä väestötutkimuksessa. Antimicrob Agents Chemother. 2012;56(2):776-782. Saatavilla osoitteessa: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22106227.
3. Moodley J, Moodley D, Pillay K, et al. Pharmacokinetics and antiretroviral activity of lamivudine alone or when coadministered with zidovudine in human immunodeficiency virus type 1-infected pregnant women and their offspring. J Infect Dis. 1998;178(5):1327-1333. Saatavilla osoitteessa: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9780252.
4. Mandelbrot L, Peytavin G, Firtion G, Farinotti R. Maternal-fetal transfer and amniotic fluid accumulation of lamivudine in human immunodeficiency virus-infected pregnant women. Am J Obstet Gynecol. 2001;184(2):153-158. Saatavilla osoitteessa: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11174495.
5. Mirochnick M, Thomas T, Capparelli E, et al. Antiretroviral concentrations in breast-feeding infants of mothers receiving highly active antiretroviral therapy. Antimicrob Agents Chemother. 2009;53(3):1170-1176. Saatavilla osoitteessa: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19114673.
6. Palombi L, Pirillo MF, Marchei E, et al. Concentrations of tenofovir, lamivudine and efavirenz in mothers and children enrolled under the option B-plus approach in Malawi. J Antimicrob Chemother. 2016;71(4):1027-1030. Saatavilla osoitteessa: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26679247.
7. Sibiude J, Mandelbrot L, Blanche S, et al. Association between prenatal exposure to antiretroviral therapy and birth defects: an analysis of the French perinatal cohort study (ANRS CO1/CO11). PLoS Med. 2014;11(4):e1001635. Saatavilla osoitteessa: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24781315.
8. Antiretroviral Pregnancy Registry Steering Committee. Antiretroviral Pregnancy Registry international interim report for 1 January 1989-31 January 2019. Wilmington, NC: Registry Coordinating Center. 2019. Saatavilla osoitteessa: http://www.apregistry.com/
9. Vannappagari V, Koram N, Albano J, Tilson H, Gee C. Abakaviiri- ja lamivudiinialtistukset raskauden aikana ja ei-haitalliset raskaudenaikaiset haittavaikutukset: data from the antiretroviral pregnancy registry. J Acquir Immune Defic Syndr. 2015;68(3):359-364. Saatavilla osoitteessa: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25469525.
10. Williams PL, Hazra R, Van Dyke RB, et al. Antiretroviral exposure during pregnancy and adverse outcomes in HIV-exposed uninfected infants and children using a trigger-based design. AIDS. 2016;30(1):133-144. Saatavilla osoitteessa: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26731758.