Extrapolare la om
Cancerul de vezică urinară este predominant o boală a bărbaților albi, asociată cu o serie de factori de risc, în special fumatul moderat până la intens și expunerea profesională la amine aromatice, cum ar fi 2-naftilamina, 4-aminobifenil, benzidina, 4,4-metilen bis(2-cloroanilina) și O-toluidina.471,472 Există, de asemenea, o legătură cu litiaza tractului urinar și infecțiile cronice, în special în regiunile lumii în care infestările cu Schistosoma haematobium sunt frecvente.
Alți factori includ radiațiile ionizante și abuzul de analgezice care conțin fenacetină. Deși administrarea de agenți alchilanți pentru tratamentul bolilor maligne crește riscul de apariție a altor cancere, numai utilizarea ciclofosfamidei a fost legată de o creștere a frecvenței neoplaziilor vezicale la om. Aceasta este legată de doza cumulată.473,474
Ciclofosfamida s-a dovedit capabilă să inducă neoplazie vezicală la animalele de laborator. La șobolanii Sprague-Dawley tratați cu ciclofosfamidă a fost demonstrată o creștere legată de doză a numărului de carcinoame cu celule de tranziție.457 În acest studiu, masculii s-au dovedit a fi mai sensibili la apariția neoplasmelor vezicale decât femelele. Dozele utilizate au fost destul de mici și comparabile cu cele utilizate în tratamentul cancerului uman și, poate din acest motiv, perioadele de inducție au fost destul de lungi pentru un agent genotoxic, variind de la aproximativ 18 luni la 2 ani.
În timp ce ciclofosfamida este un exemplu de neoplazie vezicală indusă de medicamente genotoxice care apare atât la pacienții cu cancer, cât și la animalele de laborator, s-a demonstrat că o gamă largă de agenți non-genotoxici, precum și o serie de factori fizici produc sau predispun la tumori ale celulelor tranziționale la rozătoare, dar nu și la vezica umană. S-a demonstrat că cel puțin 70 de substanțe chimice exercită o activitate promotoare în modelele de carcinogeneză a vezicii urinare la rozătoare.475 Acești agenți includ o serie de săruri de sodiu și potasiu, zaharină de sodiu și alte substanțe chimice care sunt capabile să producă pietre la vezică dacă sunt administrate pe perioade lungi. Mai mult, s-a demonstrat că multe dintre aceste substanțe chimice induc neoplazia urotelială în vezica rozătoarelor în studii pe termen lung fără inițiere prealabilă.429,476 Niciunul dintre acești din urmă agenți negenotoxici nu a fost identificat ca fiind cancerigen pentru vezica umană. Mecanismul sau mecanismele precise implicate nu au fost pe deplin elucidate, deși s-a postulat că acești agenți cresc proliferarea celulelor uroteliale prin intermediul unor factori fizici, cum ar fi pH-ul urinar ridicat sau modificări ale concentrației ionilor de sodiu, microcristalurie sau alte precipitații solide, precum și distensia vezicii urinare.416,476
Neoplaziile cu celule de tranziție la rozătoare sunt în mod clar asociate cu prezența calculilor vezicali sau a altor materiale străine în lumenul vezical. O asociere strânsă între prezența calculilor și hiperplazia prelungită cu dezvoltarea neoplaziei vezicale a fost stabilită într-o serie de modele de rozătoare. De exemplu, tulpinile de șobolani, în special șobolanii BN/Bi Rij și DA/Han, cu o incidență spontană ridicată a neoplasmelor vezicale, le dezvoltă numai după perioade prelungite în asociere cu o prevalență ridicată a calculilor vezicali.462 Cu peste 40 de ani în urmă, Weil și colegii săi au arătat că neoplasmele uroteliale induse la șobolanii tratați cu dietilenglicol erau strâns asociate cu calculi vezicali și că, în cazul în care calculii erau îndepărtați, spălați și reimplantați în vezicile șobolanilor tineri, rezultau și tumori tranziționale.477 Alți lucrători au demonstrat, de asemenea, efecte analoge la șoareci cu vezici implantate cu corpuri străine de diferite tipuri, inclusiv colesterol și ceară de parafină.449,451 Deși șobolanii tratați cu 4-etilsulfoninaftalen-1-sulfonamidă au dezvoltat o incidență ridicată a tumorilor vezicale, aceasta a fost legată de o urină alcalină, de cristalurie și de formarea de calculi. Cristalele, calculii și răspunsul tumorigen au dispărut atunci când s-a produs o acidificare a urinei cu ajutorul clorurii de amoniu.478
Un alt exemplu este îndulcitorul zaharină. Sacarina de sodiu produce hiperplazie a mucoasei vezicale la șobolani în funcție de doză și, în urma administrării pe termen lung, se dezvoltă neoplasme uroteliale.445,479 Rolul său în producerea de carcinoame ale vezicii urinare a șobolanului rămâne neclar. Cu toate acestea, zaharina este slab metabolizată și există puține sau nicio dovadă a unei interacțiuni genetice. În ciuda constatărilor experimentale, studiile epidemiologice nu au reușit să demonstreze un risc semnificativ în urma consumului de îndulcitori artificiali la om.480
Câțiva agenți terapeutici utilizați în prezent, cum ar fi peptida sintetică peptidă antagonistă a leucotrienelor zafirlukast utilizată în tratamentul astmului și salicilatul antiinflamator, olsalazina, au produs, de asemenea, neoplazie urotelială în studiile de carcinogenitate la șobolani la doze mari.481,482 Șobolanii masculi tratați cu olsalazină la o doză de 40 de ori mai mare decât doza umană timp de 2 ani au dezvoltat un număr mic de carcinoame cu celule tranziționale. Acest medicament a produs o patologie semnificativă a tractului de evacuare a urinei la șobolani: nefrită interstițială renală, calcinoză tubulară, mineralizare și hiperplazie a celulelor de tranziție. Zafirlukast a produs papiloame cu celule de tranziție ale vezicii urinare doar la masculi și femele după 2 ani de tratament la doze care au reprezentat expuneri de aproape 170-200 de ori mai mari decât cele ale dozei maxime recomandate la om. Astfel de constatări cu agenți negenotoxici au o relevanță îndoielnică pentru pacienți.
O relevanță mai incertă pentru oameni a fost dezvoltarea de neoplasme ale vezicii urinare printre alte tipuri de tumori în studiile de carcinogenitate la șobolani efectuate cu noi agoniști ai receptorilor activați de proliferarea peroxizomilor (PPAR) destinați reglementării lipidelor.483 Acest efect este legat de acei agoniști care țintesc receptorul PPARγ, care este prezent în țesutul adipos, în celulele endoteliale și în unele celule epiteliale, dintre care una este celula urotelială.484 Mecanismul precis nu este clar, deși s-a demonstrat că aceste medicamente modifică o serie de factori de transcripție în celulele uroteliale de șobolan și mecanismele implicate în reglarea echilibrului dintre proliferare și diferențiere.441,485,486 Deoarece aceste medicamente sunt lipsite de activitate genotoxică, este probabil un mecanism indirect. Cohen a argumentat că, având în vedere că efectul este mai mare la șobolanii masculi decât la femele, că nu se regăsește la șoareci și că acești agoniști nu induc proliferarea urotelială, este mai probabil ca acesta să fie mediat indirect prin modificări induse farmacologic în compoziția urinei de șobolan.487
La câini, neoplasmele uroteliale și hiperplazia urotelială focală au fost, de asemenea, descrise în zona gâtului sau a trigonului vezicii urinare în urma tratamentului cu contraceptive orale.488 Mecanismul acestui efect este necunoscut, dar agenții contraceptivi orali nu produc aceste efecte la rozătoare sau la maimuțe și nici nu sunt raportate la om. S-a emis ipoteza că dezvoltarea embrionară diferită a zonei trigonului și a gâtului vezicii urinare o poate face mai receptivă la influențele endocrine.
Pentru medicamentele care produc tumori vezicale în studiile preclinice, este necesară o evaluare amănunțită pentru a clarifica factorii implicați în dezvoltarea hiperplaziei și neoplaziei uroteliale. Aceasta include evaluarea potențialului de genotoxicitate a medicamentului și a oricăror metaboliți relevanți, o examinare amănunțită a modificărilor morfologice induse la nivelul tractului de evacuare a urinei și al uroteliului în studii pe termen mai scurt efectuate în aceleași condiții de laborator și cu același regim de dozare ca și studiile de carcinogenitate pe termen lung. Deosebit de importantă este căutarea dovezilor de inflamație și de leziuni uroteliale, de hiperplazie și de prezență a cristalelor sau a altor produse solide. În plus, poate fi important să se evalueze potențialul iritant al medicamentului sau al metabolitului excretat, modificările pH-ului urinar, osmolaritatea și concentrația de ioni. Cohen a subliniat, pe bună dreptate, necesitatea fixării vezicii urinare prin umflare și procedura atentă de feliere și blocare pentru a facilita evaluarea hiperplaziei, a proliferării celulare și a altor tehnici imunocitochimice adecvate.432
.