Fomepizol
Fomepizol (4-metilpirazol, 4 MP) , cu un vârf de 6,4 g/L 4 ore mai târziu), anion gap-ul a scăzut în urma administrării unei doze de încărcare de 6,4 mg/kg de fomepizol.46 Cu toate acestea, efectul benefic a fost raportat ca fiind tranzitoriu și dependent de doză, necesitând doze suplimentare de întreținere de 11,3, 4,8 și 2,4 mg/kg, iar pacientul s-a recuperat în cele din urmă fără sechele. Acest eșec timpuriu al tratamentului s-a datorat probabil unei doze inițiale inadecvate, mai degrabă decât eșecului de a crește doza pentru metabolismul indus al fomepizolului. Pe baza acestei experiențe clinice, în Europa se recomandă un regim de dozare diferit (tabelul 32B-5).
În timpul hemodializei concomitente, fomepizolul este extras cu un coeficient mediu de extracție de 49,6 ± 42.5%, un clearance mediu de hemodializă de 99 ± 33 ml/min și o extracție extracorporală orară medie de 83 ± 31%.47,48 Deși nu au fost validate sistematic, au fost propuse două scheme diferite pentru a com-pensa pierderile de fomepizol în dializat. Producătorul american recomandă o reducere a intervalului de dozare de la 12 la 4 ore, în timp ce cercetătorii europeni au propus o perfuzie intravenoasă continuă de 1 până la 1,5 mg/kg/oră pe toată durata ședinței de hemodializă, după doza de încărcare inițială.47,48 Deoarece durata hemodializei depinde de scăderea concentrației plasmatice inițiale de etilenglicol sub intervalul toxic, protocolul de perfuzie continuă pare mai bine adaptat, mai degrabă decât o reducere a intervalului de dozare. Mai mult, acest regim pare mai simplu și suficient pentru a menține fomepizolul la sau peste concentrațiile minim eficace (mai mare de 10 μmol/L). Cu toate acestea, nu se cunoaște doza de fomepizol în timpul hemodiafiltrației venoase venoase continue sau al hemodializei arteriovenoase continue și nici farmacocinetica la pacienții cu afecțiuni hepatice sau insuficiență hepatică.
La pacienții cu funcție renală normală pe toată durata intoxicației, se raportează în mod constant că clearance-ul renal al etilen glicolului este de aproximativ 20 ml/min (vezi tabelul 32B-2). 23 În legătură cu blocarea ADH, administrarea de fomepizol determină o eliminare de ordinul întâi a etilen glicolului cu un timp de înjumătățire prelungit la 20 de ore. 10,49 Astfel, regimul antidotul (doza și durata) blochează metabolismul alcoolului toxic, ducând la reținerea acestuia în organism pentru o perioadă mai lungă de timp.
Contraindicațiile obișnuite ale administrării de fomepizol sunt alergia cunoscută anterior la derivații de pirazol (cum ar fi fenilbutazona) și sarcina, din cauza lipsei de date privind siguranța în aceste cazuri. Studiile randomizate, controlate cu placebo, dublu-orbite, efectuate pe voluntari umani48 , precum și diferitele studii clinice efectuate la pacienți intoxicați10 au indicat că fomepizolul este bine tolerat la dozele utilizate în scop terapeutic, deși au fost raportate dureri de cap (12%), greață (11%), amețeli (7%) și iritații la locul de injectare. Alte reacții adverse au inclus erupții cutanate, limfangită, vărsături, diaree, dureri abdominale, tahicardie, hipotensiune arterială, vertij, dificultăți de vorbire, stare de ebrietate, febră, ușoară eozinofilie tranzitorie și ușoare creșteri ale transaminazelor hepatice. Niciuna nu a necesitat întreruperea tratamentului. Sunt posibile interacțiuni medicamentoase cu cele care modifică activitatea citocromului P-450, cum ar fi fenitoina, carbamazepina, cimetidina sau ketoconazolul. Interacțiunea metabolică reciprocă există, de asemenea, între etanol și fomepizol. La șobolani, administrarea concomitentă de etanol cu o doză de 1 mmol/kg de fomepizol a crescut semnificativ durata de eliminare a fomepizolului. 51 Administrarea acută concomitentă de etanol a scăzut cu aproximativ 50% concentrația de 4-hidroximetilpirazol. În mod similar, la șobolanii hrăniți în mod cronic cu diete care conțin fomepizol și/sau etanol, nivelurile plasmatice de fomepizol au fost mai mari la administrarea concomitentă de etanol, ceea ce sugerează că etanolul întârzie metabolizarea fomepizolului. La voluntarii umani, folosind modele încrucișate dublu-orb, dozele terapeutice de fomepizol (10 până la 20 mg/kg) au determinat o reducere cu 40% a ratei de eliminare a etanolului (0,5 până la 0,7 g/kg). S-a demonstrat că etanolul inhibă metabolismul fomepizolului, crescând, în consecință, concentrațiile sanguine ale acestuia.43 Astfel, consumul anterior sau administrarea de etanol înainte de tratamentul cu fomepizol nu diminuează eficiența tratamentului antidotul. Cu toate acestea, relevanța clinică a efectului fomepizolului asupra eliminării etanolului rămâne să fie determinată. Deși nu a fost studiat în mod oficial la copii, au fost raportate mai multe cazuri pediatrice în care medicamentul pare a fi eficient și fără efecte secundare severe,52-54 altele decât nistagmusul.55
Cu toate acestea, spre deosebire de etanol, concentrațiile terapeutice sunt atinse în mod fiabil cu regimurile de dozare propuse și nu a apărut nicio toxicitate severă la nivelul sistemului nervos central sau o toxicitate hepatică semnificativă sau hipoglicemie la pacienții tratați cu fomepizol. Pentru a reduce efectele secundare ale terapiei cu etanol, este necesară o monitorizare adecvată și administrarea de glucoză intravenoasă într-un mediu controlat, cum ar fi o unitate de terapie intensivă (ICU). Monitorizarea concentrațiilor terapeutice de fomepizol nu pare a fi necesară la pacienții cu funcție hepatică normală. Prin urmare, având în vedere eficacitatea clinică demonstrată și siguranța sa, fomepizolul ar trebui recomandat ca tratament antidotul de primă linie la pacienții intoxicați. În cazul expunerii la un alcool toxic sau al diagnosticului de acidoză metabolică cu anion gap ridicat neexplicat printr-o creștere concomitentă a concentrației serice de lactat, trebuie administrată o doză de încărcare de fomepizol în așteptarea măsurării concentrațiilor de alcool toxic, care va permite un diagnostic definitiv. Indicațiile pentru începerea tratamentului empiric pentru intoxicația cu etilenglicol sunt rezumate în caseta 32B-1.
.