Obiectiv: Obiectivul nostru a fost de a evalua contribuția 6′,7′-dihidroxibergamotinei (DHB) la efectul inhibitor al sucului de grapefruit față de citocromul P450 (CYP) 3A4 intestinal.
Metode: Un extract apos a fost preparat din suc de grapefruit prin centrifugare, filtrare și spălare repetată a particulelor cu apă. Concentrațiile diferitelor furanocumarine în acest „ser” de suc de grepfrut și în sucul de grepfrut întreg au fost măsurate prin HPLC și identitățile lor au fost confirmate prin cromatografie lichidă-spectrometrie de masă în tandem. Cinci voluntari sănătoși au primit o singură tabletă de felodipină (10 mg) cu suc de grepfrut întreg, ser care conținea suc de portocale sau suc de portocale simplu (martor). Rezultatele farmacocinetice ale felodipinei au fost evaluate prin metode necompartimentale. Efectele serului și ale DHB purificat (la aceleași concentrații ca și cele măsurate în serul care conține suc de portocale utilizat în studiul clinic) au fost comparate, in vitro, în ceea ce privește (1) inhibarea reversibilă și bazată pe mecanism a activității catalitice a CYP3A4 exprimat prin acid dezoxiribonucleic complementar și (2) pierderea dependentă de timp a proteinei CYP3A4 imunoreactive în celulele Caco-2 modificate.
Rezultate: Concentrația de DHB în ser a fost comparabilă cu cea măsurată în sucul de grapefruit întreg (38 micromol/L față de 43 micromol/L), iar concentrațiile altor furanocumarine cunoscute au fost cu mult sub cea mai mică concentrație publicată necesară pentru a inhiba activitatea catalitică cu 50%. În raport cu sucul de portocale simplu, serul care conține suc de portocale a crescut semnificativ aria mediană a felodipinei sub curba concentrației plasmatice în timp de 1,9 ori (P = 0,04) și a crescut concentrația maximă de 1,7 ori (P = 0,01). In vitro, serul și DHB purificat au avut efecte inhibitoare similare față de activitatea CYP3A4 atât în ceea ce privește inhibiția reversibilă (interval de încredere de 95%, 85% +/- 5,7% și, respectiv, 75% +/- 4,5%), cât și în ceea ce privește inhibiția bazată pe mecanism după o preincubare de 15 minute (interval de încredere de 95%, 79% +/- 6,8% și, respectiv, 78% +/- 5,7%). În celulele Caco-2, valorile medii în timp ale pierderii proteinei CYP3A4 cauzate de DHB seric și purificat au fost identice (43%).
Concluzie: Interacțiunea dintre serul de suc de grapefruit și felodipină poate fi atribuită în mare parte DHB-ului. Acest lucru stabilește că DHB este un contributor important la efectul sucului de grapefruit.