FARMACOLOGIE CLINICĂ
Microbiologie
Mecanism de acțiune
Componenta activă a ABELCET® , amfotericina B, acționează prin legarea de steroli în membrana celulară a ciupercilor susceptibile, având ca rezultat o modificare a permeabilității membranei. Membranele celulelor de mamifere conțin, de asemenea, steroli și se crede că afectarea celulelor umane are loc prin același mecanism de acțiune.
Activitate in vitro și in vivo
ABELCET® prezintă activitate in vitro împotriva Aspergillus sp. (n=3) și Candida sp. (n=10), cu CMI în general <1 μg/mL. În funcție de specia și tulpina de Aspergillus și Candida testate,au fost raportate diferențe semnificative in vitro în ceea ce privește sensibilitatea la amfotericina B (CMI variind de la 0,1 la >10 μg/mL). Cu toate acestea, nu au fost stabilite tehnici standardizate de testare a susceptibilității pentru antifungice, iar rezultatele studiilor de susceptibilitate nu se corelează neapărat cu rezultateleclinice.
ABELCET® este activ în modelele animale împotriva Aspergillus fumigatus, Candida albicans, C. guillermondii,C. stellatoideae și C. tropicalis, Cryptococcus sp., Coccidioidomyces sp, Histoplasma sp. și Blastomyces sp. în care obiectivele finale au fost eliminarea microorganismelor din organul (organele) țintă și/sau supraviețuirea prelungită a animalelor infectate.
Rezistența la medicamente
Specii fungice cu sensibilitate scăzută la amfotericina B au fost izolate după treceri în serie în medii de cultură care conțin medicamentul și de la unii pacienți care au primit un tratament prelungit. Deși nu a fost stabilită relevanța rezistenței la medicament pentru rezultatul clinic, speciile fungice care suntrezistente la amfotericina B pot fi, de asemenea, rezistente la ABELCET® .
Farmacocinetică
Dosarul utilizat pentru măsurarea amfotericinei B în sânge după administrarea de ABELCET® nu distinge amfotericina B care este complexată cu fosfolipidele din ABELCET® de amfotericina B care este necomplexată.
Farmacocinetica amfotericinei B după administrarea de ABELCET® este neliniară. Volumul de distribuție și clearance-ul din sânge cresc odată cu creșterea dozei de ABELCET® , rezultând creșteri mai puțin decât proporționale ale concentrațiilor sanguine de amfotericină B pe un interval de doze de 0,6-5mg/kg/zi. Farmacocinetica amfotericinei B în sângele total după administrarea deABELCET® și de desoxicolat de amfotericină B este:
Parametrii farmacocinetici ai amfotericinei B în sângele integral la pacienții cărora li s-au administrat doze multiple de ABELCET® sau de desoxicolat de amfotericină B
| Parametrii farmacocinetici | ABELCET® 5 mg/kg/zi timp de 5-7 zile Media ± SD | Amfotericină B 0.6 mg/kg/zi timp de 42 de zilea Medie ± DS |
| Concentrația maximă ( μg/mL) | 1,7 ± 0,8 (n=10)b | 1.1 ± 0,2 (n=5) |
| Concentrația la sfârșitul intervalului de dozare (μg/mL) | 0,6 ± 0,3 (n=10b | 0,4 ± 0.2 (n=5) |
| Arie sub curba concentrație-timp a concentrației sanguine (ASC0-24h) (μg*h/mL) | 14,0 ± 7,0 (n=14)b,c | 17,1 ± 5 (n=5) |
| Curajul (ml/h*kg) | 436.0,± 188,5 (n=14)b,c | 38,0 ± 15 (n=5) |
| Volumul aparent de distribuție (Vdarea) (L/kg) | 131,0.± 57.7 (n=8)c | 5.0.± 2.8 (n=5) |
| Viața de înjumătățire prin eliminare terminală (h) | 173.4 ± 78.0 (n=8)c | 91.1 ± 40.9 (n=5) |
| Cantitatea excretată în urină în decurs de 24 h după ultima doză (% din doză) | 0,9 ± 0,4 (n=8)c | 9,6 ± 2,5 (n=8) |
| a Date de la pacienți cu leishmanioză mucocutanată. Rata de perfuzie a fost de 0,25 mg/kg/h. b Date din studii la pacienți cu cancer dovedit citologic, tratați cu chimioterapie sau la pacienți neutropenici cu infecție fungică presupusă sau dovedită. Rata de perfuzie a fost de 2,5 mg/kg/h. c Date de la pacienți cu leishmanioză mucocutanată. Rata de perfuzie a fost de 4 mg/kg/h. d Procentul din doză excretat în 24 de ore după ultima doză. |
||
Volumul mare de distribuție și clearance-ul ridicat din sânge al amfotericinei B dupăadministrarea ABELCET® reflectă probabil absorbția de către țesuturi. Timpul de înjumătățire terminal de eliminare lung reflectă probabil o redistribuire lentă din țesuturi. Deși amfotericina B este excretată lent, există o mică acumulare în sânge după administrări repetate. ASC a amfotericinei B a crescutaproximativ 34% din ziua 1 după administrarea de ABELCET® 5 mg/kg/zi timp de 7 zile. Nu a fost studiat efectul sexului sau al apartenenței etnice asupra farmacocineticii ABELCET®.
Concentrațiile tisulare ale amfotericinei B au fost obținute la autopsie de la un pacient cu transplant de cord care a primit trei doze de ABELCET® la 5.3 mg/kg/zi:
Concentrația în țesuturile umane
| Organe | Amfotericină B Concentrația în țesut (μg/g) |
|
| Baza | 290.0 | |
| Lung | 222,0 | |
| Fiere | 196,0 | |
| Nodul limfatic | 7.6 | |
| Rinichi | 6,9 | |
| Inimă 0 | ||
| Creier | 1.6 |
Acest model de distribuție este în concordanță cu cel observat în studiile preclinice la câini, în carecele mai mari concentrații de amfotericină B după administrarea ABELCET® au fost observate în ficat,splină și plămâni; cu toate acestea, nu se cunoaște relația dintre concentrațiile tisulare de amfotericină B și activitatea sa biologică atunci când este administrată sub formă de ABELCET®.
Populații speciale
Insuficiență hepatică
Efectul insuficienței hepatice asupra dispoziției ABELCET® nu este cunoscut.
Insuficiență renală
Efectul insuficienței renale asupra dispoziției ABELCET® nu este cunoscut. Efectul dializei asupra eliminării ABELCET® nu a fost studiat; cu toate acestea, amfotericina B nu este eliminată prin hemodializă atunci când este administrată sub formă de desoxicolat de amfotericină B.
Pacienți pediatrici și vârstnici
Nu au fost studiate farmacocinetica și farmacodinamica pacienților pediatrici (≤16 ani) și a pacienților vârstnici (≥65 ani).
Descrierea studiilor clinice
Infecții fungice
Datele de la 473 de pacienți au fost grupate din trei studii deschise în care ABELCET® a fost furnizatpentru tratamentul pacienților cu infecții fungice invazive care au fost considerați de medicii lor ca fiind refractari sau intoleranți la amfotericina B convențională sau care prezentau nefrotoxicitate preexistentă.Rezultatele acestor studii au demonstrat eficacitatea ABELCET® în tratamentul infecțiilor fungice invazive ca terapie de linia a doua.
Pacienții au fost definiți de către medicul lor individual ca fiind refractari sau intoleranți la tratamentul convențional cu amfotericină B, pe baza aprecierii clinice generale, după ce au primit o doză totală minimă de 500 mg de amfotericină B. Nefrotoxicitatea a fost definită ca o creatinină serică care a crescut la >2,5mg/dL la adulți și >1,5 mg/dL la pacienții pediatrici, sau un clearance al creatininei de <25 ml/min în timp ce primeau terapia convențională cu amfotericină B.
Dintre cei 473 de pacienți, patru au fost înrolați de mai multe ori; fiecare înrolare a contribuit separat la numitor. Vârsta mediană a fost de 39 de ani (interval de la <1 la 93 de ani); 307 pacienți au fost bărbați și 166femei. Pacienții erau caucazieni (381, 81%), afro-americani (41, 9%), hispanici (27, 6%), asiatici (10,2%) și de diferite alte rase (14, 3%). Numărul mediu de neutrofile de bază a fost de 4.000 PMN/mm3; dintre aceștia, 101 (21%) au avut un număr de neutrofile de bază <500/mm3 .
Două sute optzeci și doi de pacienți din cei 473 de pacienți au fost considerați evaluabili pentru răspunsul la terapie; ceilalți 191 de pacienți au fost excluși pe baza diagnosticului neconfirmat, a factorilor de confuzie, a tratamentului antifungic sistemic concomitent sau a primirii a 4 doze sau mai puțin de ABELCET® . Pentru pacienții evaluabili, au fost tratate următoarele infecții fungice (n=282): aspergiloză (n=111),candidoză (n=87), zigomicoză (n=25), criptococcoză (n=16) și fusarioză (n=11). Au existat mai puțin de 10 pacienți evaluabili pentru fiecare dintre cele câteva alte specii fungice tratate.
Pentru fiecare tip de infecție fungică enumerate mai sus au existat câțiva pacienți tratați cu succes. Cu toate acestea,în absența studiilor controlate, nu se știe cum ar fi fost comparat răspunsul cu continuarea tratamentului convențional cu amfotericină B sau cu utilizarea unor agenți antifungici alternativi.
Funcția renală
Pacienții cu aspergiloză care au inițiat tratamentul cu ABELCET® atunci când creatinina serică era peste 2.5 mg/dL au înregistrat un declin al creatininei serice în timpul tratamentului (Figura 1). nivelurile creatininei serice au fost, de asemenea, mai scăzute în timpul tratamentului cu ABELCET® în comparație cu nivelurile creatininei serice ale pacienților tratați cu amfotericină B convențională într-un studiu retrospectiv de control istoric. Testarea statistică semnificativă a diferențelor dintre aceste două grupuri este exclusă din moment ce aceste date au fost obținute din două studii separate.
Figura 1: Modificări ale creatininei serice medii în timp
Pacienți cu aspergiloză și creatinină serică >2.5 mg/dL la momentul inițial
= Numărul de pacienți la fiecare punct de timp.
Nota: Aceste curbe nu reprezintă evoluția clinică a unui anumit pacient, ci pe cea a unei cohorte deschise de pacienți.
Figura 2: Modificări ale creatininei serice medii în timp
Pacienți cu infecții fungice și creatinină serică >2.5 mg/dL la momentul inițial
= Numărul de pacienți la fiecare punct de timp.
Nota: Aceste curbe nu reprezintă evoluția clinică a unui anumit pacient, ci cea a unei cohorte de pacienți cu etichetă deschisă.
Într-un studiu randomizat cu ABELCET® pentru tratamentul candidozei invazive la pacienții cu funcție renală inițială normală, incidența nefrotoxicității a fost semnificativ mai mică pentru ABELCET® în doză de 5 mg/kg/zi decât pentru amfotericina B convențională în doză de 0.7 mg/kg/zi.
În ciuda nefrotoxicității în general mai mici a ABELCET® observate la o doză de 5 mg/kg/zi în comparație cu tratamentul convențional cu amfotericină B la un interval de doze de 0,6-1 mg/kg/zi, cu ABELCET® se poate observa în continuare o nefrotoxicitate renală limitatoare de doză. Toxicitatea renală a dozelor mai mari de 5 mg/kg/zi deABELCET® nu a fost studiată în mod oficial.
.