Liniștea erudită a vieții tânărului poet a fost întreruptă de Războiul Civil; el a îmbrățișat cu căldură tabăra regalistă. A devenit membru al Trinity College, Cambridge, dar a fost expulzat de către parlamentari în 1643. S-a îndreptat spre Oxford, unde s-a bucurat de prietenia lordului Falkland și a fost aruncat, în tumultul afacerilor, în încrederea personală a însăși familiei regale.
După bătălia de la Marston Moor a urmat-o pe regină la Paris, iar exilul astfel început a durat doisprezece ani. Această perioadă a fost petrecută aproape în întregime în serviciul regal, „purtând o parte din necazurile familiei regale, sau lucrând în afacerile lor. În acest scop, el a efectuat mai multe călătorii periculoase în Jersey, Scoția, Flandra, Țările de Jos sau oriunde altundeva unde problemele regelui necesitau prezența sa. Dar principala mărturie a fidelității sale a fost serviciul laborios pe care l-a depus pentru a menține o corespondență constantă între răposatul rege și regina, soția sa. În această însărcinare de mare greutate el s-a comportat cu o integritate neobosită și cu o nespusă discreție; căci el a cifrat și a descifrat cu mâna sa cea mai mare parte a tuturor scrisorilor care au trecut între maiestățile lor și a gestionat o vastă inteligență în multe alte părți, care, timp de câțiva ani la rând, i-a ocupat toate zilele și două sau trei nopți în fiecare săptămână.”
În ciuda acestor munci, el nu s-a abținut de la industria literară. În timpul exilului său s-a întâlnit cu operele lui Pindar și s-a hotărât să reproducă în limba engleză înalta lor pasiune lirică. Cu toate acestea, Cowley a înțeles greșit practica metrică a lui Pindar și, prin urmare, reproducerea de către el a formei Odei pindarice în limba engleză nu reflectă cu exactitate poetica lui Pindar. Dar, în ciuda acestei probleme, utilizarea de către Cowley a versurilor iambice de lungime, model și schemă de rimă neregulate a fost foarte influentă și este încă cunoscută sub numele de „Pindarick” englezesc Ode, sau Irregular Ode. Una dintre cele mai faimoase ode scrise după Cowley în tradiția pindaric este „Oda” lui Wordsworth: Intimations of Immortality”.
În aceeași perioadă, Cowley s-a ocupat cu scrierea unei istorii a Războiului Civil (care nu a fost publicată integral decât în 1973). În prefața la Poemele sale din 1656, Cowley a menționat că a finalizat trei cărți ale unui poem epic despre Războiul Civil, dar l-a lăsat neterminat după Prima Bătălie de la Newbury, când cauza regalistă a început să piardă teren semnificativ. În prefață, Cowley a indicat că a distrus toate copiile poemului, dar acest lucru nu era tocmai adevărat. În 1697, la doisprezece ani după moartea lui Cowley, a fost publicată o versiune prescurtată a primei cărți a poemului, intitulată A Poem on the Late Civil War (Un poem despre războiul civil târziu). S-a presupus că restul poemului fusese într-adevăr distrus sau pierdut până la mijlocul secolului al XX-lea, când cercetătorul Allan Pritchard a descoperit prima dintre cele două copii manuscrise existente ale întregului poem printre documentele familiei Cowper. Astfel, cele trei cărți completate ale marii epopei englezești (deși neterminate) a lui Cowley, The Civill Warre (altfel scris „Războiul civil”), a fost în sfârșit publicată în întregime pentru prima dată în 1973.
În 1647 a fost publicată o colecție de versuri de dragoste, intitulată The Mistress, iar în anul următor a fost scos sub numele său un volum de satire mizerabile, The Four Ages of England, la a cărui compoziție nu a avut nimic de-a face. În ciuda necazurilor vremurilor, atât de fatale pentru faima poetică, reputația sa a crescut constant, iar când, la întoarcerea sa în Anglia, în 1656, a publicat un volum cu operele sale poetice adunate, s-a trezit fără rival în aprecierea publicului. Acest volum includea lucrările ulterioare deja menționate, Odele Pindarique, Davideis, Stăpâna și câteva Miscelanee. Printre acestea din urmă se regăsesc cele mai vitale piese ale lui Cowley. Această secțiune a operelor sale se deschide cu faimoasa aspirație:
„Ce voi face pentru a fi cunoscut pentru totdeauna, Și a face ca vârsta care vine să fie a mea?”
Conține elegii despre Wotton, Vandyck, Falkland, William Hervey și Crashaw, ultimele două fiind printre cele mai bune poezii ale lui Cowley, strălucitoare, sonore și originale; balada amuzantă Cronica, care oferă un catalog fictiv al presupuselor sale amori; diverse piese gnomice; și câteva parafrazări fermecătoare din Anacreon. Odele Pindarique conțin Linii și pasaje cu greutate, îngropate în mase neregulate și nearmonioase de verbiaj moral. Nu mai mult de una sau două sunt bune de la un capăt la altul, dar din ele se poate culege cu ușurință un buchet întreg de frumuseți. Cadențele lungi ale alexandrinelor, cu care se încheie majoritatea strofelor, au continuat să aibă ecou în poezia engleză de la Dryden până la Gray, dar Odele în sine, care au fost considerate obscure de către contemporanii poetului, au căzut imediat în dispreț. De asemenea, trebuie remarcat faptul că ediția din 1656 include faimosul pasaj în care Cowley abjură de loialitatea sa față de coroană: „totuși, când evenimentul bătăliei și voința inexplicabilă a lui Dumnezeu a determinat controversa și că ne-am supus condițiilor Cuceritorului, trebuie să depunem stilourile, precum și armele, trebuie să mărșăluim din cauza noastră însăși și să o desființăm, precum și orașele și castelele noastre, de toate lucrările și fortificațiile, precum inteligența și rațiunea prin care o apăram. Nu ar trebui sigur, să începem noi înșine să reînviem amintirea acelor vremuri și acțiuni pentru care am primit o amnistie generală, ca o favoare de la Victor. Adevărul este că nici noi, nici ei, nu ar trebui, prin Reprezentarea Locurilor și a Imaginilor, să facem un fel de Memorie Artificială a acelor lucruri, în care suntem obligați să dorim ca și Temistocle, Arta Uitării.”
Amanta a fost cea mai populară lectură poetică a epocii, iar acum este cea mai puțin citită dintre toate lucrările lui Cowley. A fost ultima și cea mai violentă expresie a afecțiunii amatorii din secolul al XVII-lea, o afecțiune care fusese suportabilă la Donne și la alți scriitori timpurii pentru că fusese vehiculul unei emoții sincere, dar care era insuportabilă la Cowley pentru că la el nu reprezenta decât un exercițiu superficial, o simplă demonstrație de calistenie literară. Se pare că avea o fire rece, sau cel puțin timidă; în fața acestor volume cu un erotism elaborat, ni se spune că până la sfârșitul zilelor sale nu și-a făcut niciodată curaj să vorbească de dragoste cu o singură femeie în viața reală. Se spune că „Leonora” din Cronica ar fi fost singura femeie pe care a iubit-o vreodată, iar aceasta s-a căsătorit cu fratele biografului său, Sprat.
.