ABT-737 este un medicament cu moleculă mică care inhibă Bcl-2 și Bcl-xL, doi membri ai familiei Bcl-2 de proteine conservate din punct de vedere evolutiv, care au în comun domeniile de omologie Bcl-2 (BH). Dezvoltat inițial ca o potențială chimioterapie împotriva cancerului, a fost identificat ulterior ca fiind un senolitic (un medicament care induce în mod selectiv moartea celulară în celulele senescente).
 |
|
| Nume | |
|---|---|
| Denumire IUPAC
4-{4–1-piperazinil}-N-amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamidă
|
|
| Identificatori | |
|
|
|
Model 3D (JSmol)
|
|
| ChemSpider | |
|
PubChem CID
|
|
| UNII |
|
|
CompTox Dashboard (EPA)
|
|
|
|
|
|
| Proprietăți | |
| C42H45ClN6O5S2 | |
| Masa molară | 813.43 g-mol-1 |
|
Cu excepția cazului în care se menționează altfel, datele sunt date pentru materiale în starea lor standard (la 25 °C , 100 kPa).
|
|
| Referințe infobox | |
Familia Bcl-2 se remarcă mai ales prin reglarea apoptozei, o formă de moarte celulară programată, la nivelul mitocondriei; Bcl-2 și Bcl-xL sunt proteine anti-apoptotice. Deoarece multe tipuri de cancer au mutații în aceste gene care le permit să supraviețuiască, oamenii de știință au început să lucreze la dezvoltarea unor medicamente care să inhibe această cale în anii 1990. ABT-737 a fost unul dintre primele dintr-o serie de medicamente dezvoltate de Abbott Laboratories (în prezent Abbvie) pentru a viza această cale, pe baza rezolvării structurii 3D a Bcl-xL și a studiilor prin rezonanță magnetică nucleară (RMN) în soluție de câmp înalt care au dezvăluit modul în care domeniile BH ale acestor proteine interacționează cu țintele lor.
ABT-737 a fost superior inhibitorilor BCL-2 anteriori, având în vedere afinitatea sa mai mare pentru Bcl-2, Bcl-xL și Bcl-w. Studiile in vitro au arătat că celulele primare de la pacienții cu tumori maligne cu celule B sunt sensibile la ABT-737. În modelele animale, acesta a îmbunătățit supraviețuirea, a provocat regresia tumorală și a vindecat un procent ridicat de șoareci. În studiile preclinice care au utilizat xenogrefe de pacienți, ABT-737 a demonstrat eficacitate pentru tratarea limfomului și a altor tipuri de cancer al sângelui.
Din păcate, ABT-737 nu este biodisponibil după administrarea orală, ceea ce a condus la dezvoltarea navitoclax (ABT-263) ca derivat disponibil pe cale orală cu o activitate similară pe liniile celulare de cancer pulmonar cu celule mici (SCLC). Navitoclax a intrat în studii clinice și s-a arătat promițător în cancerele hematologice, dar a fost blocat când s-a constatat că provoacă trombocitopenie (pierdere severă de trombocite), despre care s-a descoperit că este cauzată de cerința trombocitelor pentru Bcl-xL pentru supraviețuire.
Ulterior, s-a raportat că ABT-737 induce în mod specific apoptoza în celulele senescente in vitro și în modele de șoareci.