Acetaminofen

.

Acetaminofen (Paracetamol)
4-.(Acetilamino)fenol
Număr CAS	Cod ATC N02BE01
Formula chimică	C8H9NO2
Greutate moleculară	151.17
	Biodisponibilitate	aproape 100%
Metabolism	hepatic
Viața de înjumătățire prin eliminare	1-…4 ore
Excreție	renală
Categoria de sarcină	B (SUA) A (Aus)
Proprietăți fizice
Punctul de topire	169°C
Densitate	1.263 g/cm3
	Solubilitate în apă	1.4 g/100 ml (20°C) solubil și în etanol
Numărul RTECS	AE4200000

Acetaminofenul (USAN) sau paracetamolul (denumire comună internațională) este un medicament analgezic (care controlează durerea) și antipiretic (care reduce febra) popular, utilizat pentru ameliorarea durerilor de cap, febrei și a durerilor minore, cum ar fi durerile articulare și musculare. Este un ingredient major în numeroase medicamente pentru răceală și gripă și în multe analgezice eliberate pe bază de rețetă. Atunci când este utilizat în mod responsabil, în doze standard, este considerat eficient și sigur, dar, din cauza disponibilității sale largi și a indicelui terapeutic îngust, supradozele accidentale sau deliberate nu sunt neobișnuite. (A se vedea toxicitatea de mai jos.)

Acetaminofenul este un compus organic care inhibă sinteza prostagladinelor în sistemul nervos central, crescând astfel pragul de durere al organismului, și are un impact suplimentar asupra centrului de reglare a temperaturii din creier, reducând astfel febra. Mecanismul său exact este încă puțin cunoscut. Spre deosebire de alte analgezice obișnuite, cum ar fi aspirina și ibuprofenul, paracetamolul nu are proprietăți antiinflamatoare și, prin urmare, nu face parte din clasa de medicamente cunoscute sub numele de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene sau AINS. În doze normale, paracetamolul are mai puține șanse decât AINS de a irita mucoasa stomacului și de a provoca ulcere peptice și nu afectează coagularea sângelui, rinichii sau canalul arterial fetal (așa cum pot face AINS). Este o posibilă alternativă pentru persoanele alergice la AINS sau care folosesc anticoagulante.

Desigur, utilizarea unui medicament analgezic precum paracetamolul este doar una dintre multitudinea de abordări pentru a trata durerea, care are cauze și influențe variate. Printre tratamentele nemedicamentoase și acțiunile preventive se numără acupunctura, homeopatia, naturopatia, chiropractica, modificările dietetice și ayurveda. Având în vedere puterea minții, există, de asemenea, diverse terapii minte-corp, cum ar fi hipnoza, biofeedback, meditația și vizualizarea. Cu siguranță, cheia pentru a face față durerii este înțelegerea cauzei, precum și încercarea de a preveni durerea înainte ca aceasta să apară, sau recunoașterea simptomelor și abordarea timpurie a problemei.

Ca și AINS și spre deosebire de analgezicele opioide, paracetamolul nu provoacă euforie și nu modifică starea de spirit. Paracetamolul și AINS au avantajul de a nu avea probleme legate de dependența fiziologică, dependența chimică, toleranța fiziologică și sevrajul.

Cele două cuvinte paracetamol și paracetamol provin de la denumirile chimice ale compusului: N-acetil-para-aminofenol și para-acetil-aminofenol.

Istorie

În antichitate și în perioada medievală, singurii agenți antipiretici cunoscuți erau compușii conținuți în scoarța de salcie (o familie de substanțe chimice cunoscute sub numele de salicine, care au dus la dezvoltarea aspirinei) și compușii conținuți în scoarța de cinchona. Scoarța de cinchona a fost, de asemenea, folosită pentru a crea medicamentul anti-malarie chinina. Chinina însăși are, de asemenea, efecte antipiretice. Eforturile de rafinare și izolare a salicinei și a acidului salicilic au avut loc pe tot parcursul mijlocului și sfârșitului secolului al XIX-lea.

Când arborele de cinchona a devenit rar în anii 1880, oamenii au început să caute alternative. Doi agenți antipiretici au fost dezvoltați în anii 1880: acetanilida în 1886 și fenacetina în 1887. În acest moment, paracetamolul fusese deja sintetizat de Harmon Northrop Morse prin reducerea p-nitrofenolului cu staniu în acid acetic glacial. Deși această operație a fost realizată pentru prima dată în 1873, paracetamolul nu a fost utilizat în scopuri medicale decât peste două decenii. În 1893, paracetamolul a fost descoperit în urina persoanelor care luaseră fenacetină, fiind concentrat într-un compus alb, cristalin, cu un gust amar. În 1899, s-a descoperit că paracetamolul este un metabolit al acetanilidei. Această descoperire a fost în mare parte ignorată la acea vreme.

În 1946, Institutul pentru Studiul Medicamentelor Analgezice și Sedative a acordat o subvenție Departamentului de Sănătate al orașului New York pentru a studia problemele asociate cu agenții analgezici. Bernard Brodie și Julius Axelrod au fost desemnați să investigheze de ce agenții fără aspirină erau asociați cu apariția methemoglobinemiei, o afecțiune a sângelui care nu este letală. În 1948, Brodie și Axelrod au făcut legătura între utilizarea acetanilidei și methemoglobinemie și au stabilit că efectul analgezic al acetanilidei se datorează metabolitului său activ, paracetamolul. Aceștia au pledat pentru utilizarea paracetamolului (paracetamol), deoarece nu avea efectele toxice ale acetanilidei (Brodie și Axelrod 1948).

Produsul a fost pus în vânzare în Statele Unite în 1955 sub denumirea comercială „Tylenol.”

În 1956, tablete de 500 mg de paracetamol au fost puse în vânzare în Regatul Unit sub denumirea comercială „Panadol®”, produse de Frederick Stearns & Co, o filială a Sterling Drug Inc. Panadol® a fost inițial disponibil numai pe bază de prescripție medicală, pentru ameliorarea durerii și a febrei, și a fost promovat ca fiind „blând cu stomacul”, deoarece alți agenți analgezici din acea vreme conțineau aspirină, un iritant gastric cunoscut. În iunie 1958, a fost lansată o formulă pentru copii, „Panadol Elixir®”.

În 1963, paracetamolul a fost adăugat în Farmacopeea Britanică și, de atunci, a câștigat popularitate ca agent analgezic cu puține efecte secundare și cu puține interacțiuni cu alți agenți farmaceutici.

Patentul american pentru paracetamol a expirat, iar versiunile generice ale medicamentului sunt disponibile pe scară largă în temeiul Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act of 1984, deși anumite preparate Tylenol sunt protejate până în 2007. Brevetul american 6,126,967, înregistrat la 3 septembrie 1998, a fost acordat pentru „Particule de paracetamol cu eliberare prelungită.”

Forme disponibile

„Panadol”, care este comercializat în Europa, Asia, Australia și Oceania, este o marcă disponibilă pe scară largă, vândută în peste 80 de țări. În America de Nord, paracetamolul este vândut sub formă generică sau sub o serie de denumiri comerciale: de exemplu „Tylenol” (McNeil-PPC, Inc.), „Anacin-3” și „Datril”. În unele formulări, paracetamolul este combinat cu opioidul codeină, denumit uneori „co-codamol” (BAN). În Statele Unite, acesta este comercializat sub denumirea de „Tylenol 1”, „Tylenol 2”, „Tylenol 3” și „Tylenol 4” și este disponibil numai pe bază de prescripție medicală. În Marea Britanie și în multe alte țări, această combinație este comercializată sub numele de „Tylex CD” și „Panadeine”. Alte denumiri includ „Captin”, „Disprol”, „Dymadon”, „Fensum”, „Hedex”, „Mexalen”, „Nofedol”, „Pediapirin” și „Perfalgan”. Paracetamolul este, de asemenea, combinat cu oxicodona și comercializat în SUA sub denumirea de „Percocet.”

Se administrează de obicei sub formă de tablete, suspensie lichidă sau supozitoare. Doza obișnuită pentru adulți este de 500 mg până la 1000 mg de patru ori pe zi. Doza zilnică maximă recomandată, pentru adulți, este de 4 grame. Dozele de peste 150 mg/kg, sau 7,5 g pentru un adult, sunt susceptibile de a provoca hepatotoxicitate (leziuni hepatice). în dozele recomandate, paracetamolul este considerat sigur pentru copii și sugari, precum și pentru adulți.

Din cauza disponibilității pe scară largă a paracetamolului, eficacitatea acestuia este adesea subestimată.

Mecanism de acțiune

Acetaminofenul a fost mult timp suspectat că are un mecanism de acțiune similar cu cel al aspirinei, datorită asemănării structurii. Adică, s-a presupus că paracetamolul acționează prin reducerea producției de prostaglandine, care sunt implicate în procesele de durere și febră, prin inhibarea enzimei ciclooxigenază (COX).

Cu toate acestea, există diferențe importante între efectele aspirinei și paracetamolului. Prostaglandinele participă la răspunsul inflamator, dar paracetamolul nu are o acțiune antiinflamatoare apreciabilă. Mai mult, COX produce, de asemenea, tromboxani care ajută la coagularea sângelui – aspirina reduce coagularea sângelui, dar paracetamolul nu o face. În cele din urmă, aspirina și celelalte AINS au, în mod obișnuit, efecte dăunătoare asupra mucoasei stomacale, unde prostaglandinele au un rol protector, dar paracetamolul este sigur.

De fapt, în timp ce aspirina acționează ca un inhibitor ireversibil al COX și blochează direct situsul activ al enzimei, Boutaud et al. (2002) au descoperit că paracetamolul blochează indirect COX și că acest blocaj este ineficient în prezența peroxizilor. Acest lucru ar putea explica de ce paracetamolul este eficient în sistemul nervos central și în celulele endoteliale, dar nu și în trombocite și în celulele imune care au niveluri ridicate de peroxizi.

Swierkosz et al. (2002) au raportat date care sugerează că paracetamolul blochează selectiv o variantă a enzimei COX care este diferită de variantele COX-1 și COX-2 cunoscute atunci. Această enzimă este denumită în prezent COX-3. Mecanismul său exact de acțiune este încă puțin cunoscut, dar cercetările viitoare pot oferi mai multe informații despre modul în care funcționează.

Metabolism

Acetaminofenul este metabolizat în principal în ficat, unde cea mai mare parte este transformat în compuși inactivi prin conjugare cu sulfat și glucuronidă, fiind apoi excretat de rinichi. Doar o mică parte este metabolizată prin intermediul sistemului enzimatic hepatic citocrom P450. Efectele toxice ale paracetamolului se datorează unui metabolit alchilant minor (N-acetil-p-benzo-chinonă imină), nu paracetamolului în sine sau oricăruia dintre metaboliții majori. Acest metabolit toxic reacționează cu grupele sulfhidrilice. La doze obișnuite, este rapid detoxificat prin combinarea ireversibilă cu grupa sulfhidril a glutationului pentru a produce un conjugat netoxic care este în cele din urmă excretat de rinichi.

Tratamentul durerii

Pentru că cauzele și impactul durerii sunt diverse, tratamentele variază, atât pentru durerea acută, cât și pentru cea cronică. Utilizarea unui medicament analgezic, cum ar fi paracetamolul, este doar o abordare, care poate fi folosită singură sau în cooperare cu alte tratamente. „Medicina alternativă” este o categorie largă care include tratamente (și acțiuni preventive) considerate în general în afara medicinei occidentale convenționale, cum ar fi acupunctura, homeopatia, naturopatia și chiropractica. Ayurveda este o abordare medicală înrădăcinată în cultura vedică. „Medicina complementară” include acele tratamente sau terapii efectuate împreună cu medicina convențională, cum ar fi utilizarea acupuncturii pentru a reduce durerea în timpul unei intervenții chirurgicale în locul anestezicelor. „Medicina holistică” (minte și corp) se străduiește să trateze întreaga persoană, acordând atenție aspectelor mentale, emoționale și spirituale, în plus față de corpul fizic sau de organele în care apar simptomele. Ea include tratamente precum hipnoza, meditația, tehnicile de relaxare și vizualizarea. Acele tratamente care mizează pe puterile proprii de vindecare ale organismului pot fi încadrate în categoria „Medicină naturală” și includ remedii pe bază de plante medicinale și terapii prin dietă și apă.

Mintea poate fi un instrument puternic, dacă nu cel mai puternic instrument, în tratarea durerii. Unele persoane învață chiar să se supună unei intervenții chirurgicale fără anestezie. Mai mult, uneori durerea poate fi atribuită dezbinării minte/corp, cum ar fi durerile de cap care apar atunci când o persoană este angajată într-o activitate, dar concentrată și îngrijorată de ceva cu totul diferit sau îndepărtat. Astfel, este important să se ia în considerare aspectele interne ale ființei umane în abordarea durerii.

Înțelegerea cauzei durerii este fundamentală pentru abordarea problemei. Durerea este un indicator al unei dizarmonii în organism. Folosirea medicamentelor analgezice pentru a masca simptomele fără a aborda cauza poate duce la afecțiuni cronice. De asemenea, esențială este luarea de măsuri preventive înainte de apariția durerii, sau recunoașterea timpurie a simptomelor și anticiparea problemei.

Toxicitate

Vizualizare generală

Acetaminofenul are un indice terapeutic îngust. Aceasta înseamnă că doza obișnuită este apropiată de supradozaj, ceea ce o face o substanță relativ periculoasă.

Acetaminofenul în doze unice de peste 10 grame sau în doze cronice de peste 5 grame pe zi la un ne-consumator de alcool bine hrănit sau de peste 4 grame pe zi la un consumator de alcool slab hrănit, poate provoca leziuni semnificative ale ficatului. Fără tratament în timp util, supradozele de paracetamol pot duce la insuficiență hepatică și la deces în câteva zile. Din cauza disponibilității largi a medicamentului fără prescripție medicală, acesta este uneori utilizat în tentative de suicid.

Acetaminofenul nu trebuie administrat după consumul de alcool, deoarece ficatul, atunci când este angajat în descompunerea alcoolului, nu poate elimina în mod corespunzător paracetamolul, crescând astfel riscul de hepatotoxicitate.

Când este utilizat în mod responsabil, paracetamolul este unul dintre cele mai sigure medicamente disponibile pentru analgezie. Medicamentul este lipsit de efecte asupra sistemului ciclooxigenazei, astfel încât nu provoacă leziuni la nivelul esofagului, stomacului, intestinului subțire sau intestinului gros, spre deosebire de AINS. În plus, pacienții cu afecțiuni renale pot lua paracetamol, în timp ce AINS pot provoca insuficiență renală acută la anumiți pacienți. De asemenea, paracetamolul este lipsit de probleme legate de interacțiunile medicamentoase. Puterea analgezică este echivalentă în afecțiuni neinflamatorii cu cea a AINS, atâta timp cât doza de paracetamol este adecvată. Un gram de paracetamol de trei ori pe zi este echivalent cu analgezia oferită de AINS în osteoartrită, de exemplu. Atunci când se administrează împreună cu amitriptilină, 50 mg de două ori pe zi, combinația este la fel de eficientă ca paracetamolul cu codeină, dar nu-și pierde eficacitatea ca analgezic în timp, așa cum se întâmplă cu administrarea cronică de narcotice. Spre deosebire de aspirină, paracetamolul nu contribuie la riscul apariției sindromului Reye la copiii cu boli virale. Acești factori au făcut ca paracetamolul să fie analgezicul de elecție pentru durerea ușoară și moderată a pacienților din spitale și îl fac să fie principalul analgezic pentru utilizare în ambulatoriu.

Acetaminofenul este extrem de toxic pentru pisici și nu trebuie administrat acestora sub nicio formă. Orice caz de suspiciune de ingestie trebuie dus imediat la un medic veterinar pentru decontaminare.

Mecanism de toxicitate

După cum s-a menționat mai sus, paracetamolul este transformat în cea mai mare parte în compuși inactivi prin conjugare cu sulfatul și glucuronida, o mică parte fiind metabolizată prin intermediul sistemului enzimatic al citocromului P450. Sistemul citocromului P450 oxidează paracetamolul pentru a produce un metabolit intermediar foarte reactiv, N-acetil-p-benzochinona imină (NAPQI). În condiții normale, NAPQI este detoxificat prin conjugare cu glutationul.

În cazurile de toxicitate a paracetamolului, căile sulfat și glucuronidă devin saturate și mai mult paracetamol este redirecționat către sistemul citocromului P450 pentru a produce NAPQI. Ulterior, rezervele hepatocelulare de glutation se epuizează, iar NAPQI este liber să reacționeze cu moleculele membranei celulare, ceea ce duce la deteriorarea și moartea pe scară largă a hepatocitelor, ceea ce duce, din punct de vedere clinic, la necroză hepatică acută. În studiile pe animale, 70 la sută din glutationul hepatic trebuie să fie epuizat înainte ca hepatotoxicitatea să apară.

Factori de risc pentru toxicitate

Dosarul toxic al paracetamolului este foarte variabil. La adulți, dozele unice de peste 10 grame sau 140 mg/kg au o probabilitate rezonabilă de a provoca toxicitate. La adulți, dozele unice de peste 25 de grame au un risc ridicat de letalitate. Toxicitatea poate apărea, de asemenea, atunci când mai multe doze mai mici în decurs de 24 de ore depășesc aceste niveluri sau chiar în cazul ingestiei cronice de doze mai mici. Cu toate acestea, supradozajul neintenționat de paracetamol la copii cauzează rareori îmbolnăvire sau deces. Acest lucru se poate datora în parte sistemului enzimatic imatur al citocromului P450 (CYP) la copii. Consumul excesiv de alcool poate afecta funcția hepatică și poate crește potențiala toxicitate a paracetamolului. Din acest motiv, în caz de mahmureală se recomandă alte analgezice, cum ar fi aspirina sau ibuprofenul.

Cei mai mulți indivizi sunt mai sensibili la hepatotoxicitate, cu doze toxice de până la 4 g/zi și deces cu doar 6 g/zi. Postul este un factor de risc, posibil din cauza epuizării rezervelor hepatice de glutation. Este bine documentat faptul că utilizarea concomitentă a inductorului CYP2E1, izoniazida, crește riscul de hepatotoxicitate, deși nu este clar dacă inducerea CYP2E1 este legată de hepatotoxicitatea din acest caz (Crippin 1993; Nolan și colab. 1994). Alcoolismul cronic, care induce, de asemenea, CYP2E1, este, de asemenea, binecunoscut pentru creșterea riscului de hepatotoxicitate indusă de paracetamol (Zimmerman & Maddrey 1995). Utilizarea concomitentă a altor medicamente care induc enzimele CYP, cum ar fi antiepilepticele (inclusiv carbamazepina, fenitoina, barbituricele etc.) au fost, de asemenea, raportate ca factori de risc.

Simptome și leziuni

În general, indivizii care au luat o supradoză de paracetamol nu prezintă simptome specifice în primele 24 de ore. Deși anorexia, greața, vărsăturile și diaforeza sunt frecvente inițial, aceste simptome se rezolvă după câteva ore. După rezolvarea acestor simptome nespecifice, persoanele au tendința de a se simți mai bine și pot crede că ce a fost mai rău a trecut. În cazul în care a fost absorbită o doză toxică, după această scurtă senzație de relativă stare de bine, individul dezvoltă insuficiență hepatică evidentă. În cazul supradozelor masive, coma și acidoza metabolică pot apărea înainte de insuficiența hepatică.

Dăunele apar în general în hepatocite pe măsură ce acestea metabolizează paracetamolul. Cu toate acestea, poate apărea, de asemenea, insuficiență renală acută. Aceasta este de obicei cauzată fie de sindromul hepatorenal, fie de insuficiența organică multisistemică. Insuficiența renală acută poate fi, de asemenea, manifestarea clinică primară a toxicității. În aceste cazuri, este posibil ca metabolitul toxic să fie produs mai mult în rinichi decât în ficat.

Prognosticul paracetamolului variază în funcție de doză și de tratamentul adecvat. În unele cazuri, necroza hepatică masivă duce la insuficiență hepatică fulminantă cu complicații de hemoragie, hipoglicemie, insuficiență renală, encefalopatie hepatică, edem cerebral, septicemie, insuficiență multiplă de organe și deces în câteva zile. În multe cazuri, necroza hepatică își poate urma cursul, funcția hepatică poate reveni, iar pacientul poate supraviețui cu funcția hepatică revenind la normal în câteva săptămâni.

Diagnostic

Evidența toxicității hepatice se poate dezvolta în una până la patru zile, deși în cazurile severe poate fi evidentă în 12 ore. Poate fi prezentă sensibilitatea cadranului superior drept. Studiile de laborator pot arăta dovezi de necroză hepatică masivă cu transaminază aspartată (AST), transaminază alanină (ALT), bilirubină și timpi de coagulare prelungiți (în special, timp de protrombină crescut). După supradozajul de paracetamol, atunci când AST și ALT depășesc 1000 UI/L, se poate diagnostica hepatotoxicitatea indusă de paracetamol. Cu toate acestea, nivelurile AST și ALT pot depăși 10.000 UI/L. În general, AST este ceva mai mare decât ALT în cazul hepatotoxicității induse de paracetamol.

Există nomograme medicamentoase care vor estima un risc de toxicitate pe baza concentrației serice de paracetamol la un anumit număr de ore după ingestie. Pentru a determina riscul de hepatotoxicitate potențială, nivelul de paracetamol trebuie urmărit de-a lungul nomogramei standard. Un nivel de paracetamol prelevat în primele patru ore după ingestie poate subestima cantitatea din sistem, deoarece paracetamolul poate fi încă în proces de absorbție din tractul gastrointestinal. Întârzierea prelevării inițiale a nivelului de paracetamol pentru a ține cont de acest lucru nu este recomandată, deoarece istoricul în aceste cazuri este adesea slab și un nivel toxic în orice moment este un motiv pentru a administra antidotul. (A se vedea mai jos.)

Tratament

Tratamentul supradozajului de paracetamol necomplicat, similar cu orice alt supradozaj, este decontaminarea gastrointestinală. În plus, administrarea de N-acetilcisteină (NAC) (fie intravenos, fie oral) joacă un rol important. Există o marjă considerabilă de apreciere a medicului în ceea ce privește decontaminarea gastrointestinală prin lavaj gastric și/sau administrarea de cărbune activat. Absorbția paracetamolului din tractul gastrointestinal este completă în două ore în condiții normale. Aceasta este oarecum încetinită atunci când este ingerat cu alimente. Ipecac nu are niciun rol în supradozajul de paracetamol, deoarece vărsăturile pe care le induce întârzie administrarea eficientă a cărbunelui activat și a NAC (oral). Spălarea gastrică este utilă în primele două până la patru ore de la ingestia de paracetamol.

Cărbunele activat este adesea mai util decât spălarea gastrică. Cărbunele activat absoarbe bine paracetamolul și, prin urmare, reduce absorbția gastrointestinală a acestuia. Administrarea cărbunelui activat prezintă, de asemenea, un risc mai mic de aspirație decât lavajul gastric. Anterior existau reticențe în ceea ce privește administrarea de cărbune activat în cazul supradozajului de paracetamol, din cauza îngrijorării că acesta poate absorbi și NAC. Studiile au arătat că nu se absoarbe mai mult de 39% din NAC pe cale orală atunci când acestea sunt administrate împreună. Alte studii au arătat că cărbunele activat pare să fie benefic pentru rezultatul clinic. Există un acord uniform asupra administrării cărbunelui activat în primele patru ore de supradozaj cu paracetamol; administrarea cărbunelui activat după primele patru ore este o judecată clinică și este considerată o terapie benignă. Dacă există îngrijorarea că au fost ingerate și alte medicamente împreună cu paracetamolul, atunci trebuie administrat cărbune activat. Există recomandări contradictorii cu privire la modificarea sau nu a dozei de NAC pe cale orală după administrarea de cărbune activat și chiar dacă doza de NAC trebuie modificată deloc.

NAC acționează probabil prin furnizarea de grupe sulfhidril pentru a reacționa cu metabolitul toxic, astfel încât acesta să nu dăuneze celulelor. Dacă este administrată în termen de opt ore de la ingestie, NAC previne în mod fiabil toxicitatea. Dacă se începe administrarea NAC la mai mult de opt ore de la ingestia de paracetamol, există o scădere bruscă a eficacității sale, deoarece cascada de evenimente toxice în ficat a început deja, iar riscul de necroză hepatică acută și de deces crește dramatic.

NAC oral (disponibil în Statele Unite sub denumirea „Mucomyst®”) este un medicament sigur, este indicat în supradozajul de paracetamol în timpul sarcinii și nu apar reacții adverse care să pună în pericol viața. Recomandarea producătorului este evitarea administrării în cazul în care este prezentă o encefalopatie, din cauza preocupărilor teoretice că poate agrava encefalopatia. NAC intravenos este disponibil în comerț în afara Statelor Unite ale Americii (sub denumirea „Parvolex®”). La începutul anului 2004, Food and Drug Administration din Statele Unite a aprobat un preparat de NAC fără pirogeni (Acetadote) pentru perfuzie intravenoasă continuă timp de 20 de ore (doza totală de 300 mg/kg) la pacienții care se prezintă în termen de zece ore de la ingestie. Această formulă este utilizată cu succes de ani de zile în alte țări, inclusiv în Australia, Canada și Marea Britanie. Administrarea recomandată presupune perfuzia unei doze de încărcare de 150 mg/kg timp de 15 minute, urmată de o perfuzie de 50 mg/kg timp de patru ore; ultimele 100 mg/kg sunt perfuzate în cele 16 ore rămase din protocol. Formula orală poate fi, de asemenea, diluată și sterilizată prin filtrare de către un farmacist de spital pentru utilizare intravenoasă. Este o opțiune bună în cazul pacienților care nu pot tolera NAC enteral sau pentru care administrarea enterală este contraindicată. NAC intravenoasă este asociată cu reacții alergice, cum ar fi anafilaxia și bronhospasmul.

În practica clinică, dacă pacientul se prezintă la mai mult de opt ore după supradozajul de paracetamol, atunci cărbunele activat probabil că nu este util, iar NAC trebuie începută imediat. În prezentările mai timpurii, medicul poate administra cărbune de îndată ce pacientul ajunge, poate începe să administreze NAC și poate aștepta nivelul paracetamolului de la laborator. Dacă pacientul se prezintă la mai puțin de opt ore după supradozajul de paracetamol, riscul de hepatotoxicitate gravă a fost rar. Dacă sunt indicate doze repetate de cărbune din cauza unui alt medicament ingerat, atunci dozele ulterioare de cărbune și NAC trebuie eșalonate la fiecare două ore. NAC este cel mai eficient dacă este administrat devreme, dar are totuși efecte benefice dacă este administrat până la 48 de ore după ingestia de paracetamol.

În general, NAC pe cale orală se administrează pe cale enterală sub forma unei doze de încărcare de 140 mg/kg, urmată de 70 mg/kg la fiecare patru ore pentru încă 17 doze. NAC poate fi dificil de administrat din cauza gustului său și a tendinței sale de a provoca greață și vărsături. Pentru a maximiza toleranța, poate fi diluată până la o soluție de 5 la sută din soluțiile sale disponibile în comerț de 10 la sută sau 20 la sută.

Studiile de laborator de bază trebuie să includă bilirubina, AST, ALT și timpul de protrombină (cu INR). Studiile trebuie să fie repetate cel puțin zilnic. Odată ce s-a stabilit că a avut loc un supradozaj potențial toxic, NAC trebuie continuată pentru întregul regim de 17 doze, chiar și după ce nivelul de paracetamol devine nedetectabil în sânge. Dacă apare insuficiența hepatică, NAC trebuie continuată dincolo de cele 17 doze standard până la îmbunătățirea funcției hepatice sau până la transplantul hepatic al pacientului.

Rata mortalității prin supradozaj cu paracetamol începe să urce la două zile după ingestie, atinge un maxim în ziua a patra și apoi scade treptat. Pacienții cu o evoluție nefavorabilă trebuie identificați precoce și transferați la un centru capabil de transplant hepatic.

Acidemia este cel mai amenințător indicator al mortalității probabile și al necesității de transplant. O rată de mortalitate de 95 la sută fără transplant a fost raportată la pacienții care au avut un pH documentat mai mic de 7,30.

Alți indicatori de prognostic nefavorabil includ insuficiența renală, encefalopatia hepatică de gradul trei sau mai rău, un timp de protrombină marcat crescut sau o creștere a timpului de protrombină din ziua a treia până în ziua a patra. Un studiu a arătat că un nivel al factorului V mai mic de 10 la sută din valoarea normală a indicat un prognostic slab (mortalitate de 91 la sută), în timp ce un raport factor VIII/factor V mai mic de 30 a indicat un prognostic bun (supraviețuire de 100 la sută).

• Boutaud, O., D. M. Aronoff, J. H. Richardson, L. J. Marnett și J. A. Oates. 2002. Determinanți ai specificității celulare a paracetamolului ca inhibitor al prostaglandinei H2 sintetaze. Proceedings of the National Academy of Sciences 99(10): 7130-35. PMID 12011469. Textul complet. Retrieved February 11, 2016.
• Brodie, B. B. B., și J. Axelrod. 1948. J. Pharmacol. Exp. Ther. 94: 29-38.
• Crippin, J. S. 1993. Hepatotoxicitatea acetaminofenului: potențarea prin izoniazidă. Am J Gastroenterol 88(4): 590-92. PMID 8470644.
• Nolan, C. M., R. E. Sandblom, K. E. Thummel, J. T. Slattery, și S. D. Nelson. 1994. Hepatotoxicitate asociată cu utilizarea paracetamolului la pacienții care primesc terapie cu medicamente multiple pentru tuberculoză. Chest 105(2): 408-11. PMID 7508362.
• Swierkosz, T. A., L. Jordan, M. McBride, K. McGough, J. Devlin, și R. M. Botting. 2002. Acțiuni ale paracetamolului asupra ciclooxigenazelor în omogenate tisulare și celulare de șoarece și iepure. Med Sci Monit 8(12): BR496-503. PMID 12503027.
• Zimmerman, H. J., și W. C. Maddrey. 1995. Hepatotoxicitatea acetaminofenului (paracetamol) cu aportul regulat de alcool: analiza cazurilor de aventură terapeutică greșită. Hepatologie 22(3): 767-73. PMID 7657281.