Vipom
Holeră pancreatică84 , numită și sindromul de diaree apoasă, hipokaliemie și achlorhidrie (WDHA) sau sindromul Verner-Morrison85 , este o tulburare diareică secretorie asociată cu neoplasmele pancreatice. Diareea secretorie în asociere cu o tumoare pancreatică a insulelor pancreatice fără celule B la adulți a fost descrisă pentru prima dată de Verner și Morrison în 1958.86 Unul dintre pacienții raportați de aceștia a fost o femeie de 19 ani. În prezent, este larg acceptat faptul că VIP este principalul mediator implicat în patogeneza diareei.87 La adulți, aproximativ 50% din tumorile producătoare de VIP sunt maligne, iar restul se datorează adenoamelor pancreatice, hiperplaziei sau ganglioneuromelor nepancreatice.88 Majoritatea neoplasmelor producătoare de VIP la copii sunt de origine neurogenă și includ ganglioneuroblastoame, ganglioneuroame și neuroblastoame.24,89,90 Au fost raportate apariții rare în asociere cu neurofibromatoza și feocromocitom.24 Au fost raportate 64 de cazuri de VIPom la copii.24 Leziunile primare ale celulelor insulare pancreatice au fost evidente doar la doi dintre acești copii. În 1979, Ghishan și colab.91 au fost primii care au raportat asocierea dintre diareea apoasă susținută și nivelurile crescute de VIP plasmatic și hiperplazia non-celulelor B ale insulelor pancreatice. Pacientul lor a fost un sugar în vârstă de 3 luni care a prezentat diaree secretorie începând cu vârsta de 2 săptămâni. După o pancreatectomie de 95%, nivelurile plasmatice de VIP au revenit la normal. Brenner și colab.92 au descris o fată în vârstă de 15 ani cu diaree apoasă masivă și cu pierdere de proteine, la care s-a constatat că avea o tumoare a celulelor insulare care secretau niveluri ridicate de VIP. A fost necesară o pancreatectomie subtotală pentru a îndepărta tumora. Nu a existat nicio recidivă timp de până la 6 ani mai târziu.
VIP este compus din 28 de aminoacizi. Deoarece secvența de aminoacizi a VIP este similară cu cea a secretinei și a glucagonului,93 VIP are funcții endocrine similare secretinei, cum ar fi creșterea excreției pancreatice de bicarbonat și inhibarea secreției de acid gastric stimulată de pentagastrină și histamină. VIP are, de asemenea, o acțiune asemănătoare glucagonului de toleranță anormală la glucoză. Stimulează adenozin monofosfatul de adenozină ciclic în celulele epiteliale intestinale, ceea ce duce la o secreție crescută de apă și electroliți în intestinul subțire care depășește capacitatea normală de reabsorbție a colonului.94 Efectele fiziologice generale ale VIP includ vasodilatația în patul vascular sistemic și splanhnic, bronhodilatația, imunosupresia, secreția hormonală și creșterea motilității gastrice. VIP are roluri esențiale în reglarea somnului, a ritmului circadian și a controlului neuroendocrin al axei hipotalamo-hipofizo-suprarenale.95 Localizarea VIP este larg răspândită în tot corpul, fiind găsită în mod normal în celulele ganglionare ale sistemului nervos autonom, în măduva suprarenală, în creier, în vezica urinară și predominant în tractul gastrointestinal.96 De la prima clonare a genei VIP97 și localizarea cromozomială,98 s-au făcut multe progrese importante în înțelegerea biologiei moleculare a VIP, inclusiv reglarea genei prin inervație și control hormonal, mecanismele de splicing și situsurile de reglare nou descoperite.
Clinic, cele mai proeminente caracteristici ale VIPomului sunt diareea abundentă, hipoclorhidria, hipokaliemia și acidoza metabolică. Alte caracteristici descrise includ înroșirea cutanată spontană, insuficiență renală hipokaliemică, secreție redusă sau absentă de acid gastric, diabet zaharat, hipomagneziemie, hipercalcemie și lăcrimare excesivă.96
Diagnosticul VIPomului se face pe baza tabloului clinic asociat cu concentrații plasmatice crescute de VIP prin radioimunodozare. Rezultatele de laborator de confirmare includ acidoza hipokaliemică, azotemia prerenală și scăderea secreției gastrice. Tabelul 84-2 rezumă simptomele și rezultatele de laborator în VIPom. Trebuie obținute nivelurile de catecolamine. Odată ce diagnosticul de VIPom a fost confirmat, este necesar să se stabilească dacă tumora este situată în pancreas sau într-o altă locație, cum ar fi un ganglioneuroma paraspinal. Tomografia computerizată și scintigrafia receptorilor de somatostatină sunt indicate în evaluare (figura 84-2). În cazul în care pancreasul este organul de origine suspectat, arteriografia selectivă poate localiza tumora. Prelevarea venoasă portală transhepatică pentru VIP poate ajuta la localizarea tumorii înainte de intervenție chirurgicală. 99 Explorarea chirurgicală este adesea necesară în scopuri diagnostice. Confirmarea diagnosticului se face prin detectarea imunocitochimică a enolazei specifice neuronilor, a VIP în neoplasm și prin microscopie electronică pentru granule secretorii.1,88
Este important ca deshidratarea și dezechilibrul electrolitic să fie corectate înainte de operație. Mulți agenți paliativi pentru ameliorarea simptomatică au fost utilizați cu un oarecare succes (tabelul 84-3) și pot acorda timp pentru studii diagnostice suplimentare pentru localizarea tumorii. Cel mai puternic antagonist farmacologic al VIPomului este analogul somatostatinei cu durată lungă de acțiune, acetat de octreotidă. Acest medicament a fost administrat cu succes pacienților cu VIPom pentru a suprima secreția de peptide și diareea apoasă.41,87 Mecanismul de acțiune al acestui analog de somatostatină este de a inhiba eliberarea de VIP din tumoră și de a inhiba secreția intestinală la nivelul enterocitelor. Concentrațiile plasmatice de VIP la pacienții tratați cu acetat de octreotidă scad de obicei, dar se normalizează doar la 30% dintre pacienții tratați.100 Deși toți pacienții tratați cu acetat de octreotidă au răspuns inițial cu o ameliorare a diareei și cu niveluri plasmatice mai scăzute de VIP, unii pacienți au avut un efect pe termen scurt. În alte cazuri, s-a observat o situație de revenire a diareei, precum și a nivelurilor VIP.100 În astfel de cazuri, creșterea dozei de acetat de octreotidă în asociere cu corticosteroizi s-a dovedit a fi utilă. Indometacinul poate fi util în cazurile de VIPom asociate cu niveluri crescute de prostaglandină E2.101 Alți agenți farmacologici, inclusiv clonidina, fenotiazina, carbonatul de litiu, propranololul și interferonul, pot fi de ajutor la anumiți pacienți la care alte terapii au eșuat.
Tratamentul cel mai definitiv al VIPomului este intervenția chirurgicală. Deoarece majoritatea VIPomelor la copii sunt de origine neurogenă, acestea se găsesc de obicei în suprarenale sau în zona retroperitoneală. Este indicată îndepărtarea tumorii cu sau fără chimioterapie adjuvantă. Bebelușul cu VIPom raportat de Ghishan et al.91 a murit din cauza sepsisului după o pancreatectomie de 95%. Examenul histopatologic a evidențiat o hiperplazie non-B a celulelor insulare. La fetița de 15 ani cu VIPom descrisă de Brenner et al.92 s-a constatat că avea o tumoare mare a corpului și cozii pancreasului. Examenul microscopic a evidențiat o tumoră de celule insulare. Deoarece tumora a fost găsită în 1 din 25 de ganglioni limfatici perisplenici și, de asemenea, într-o mică venă pancreatică, diagnosticul a fost de carcinom cu celule insulare. O pancreatectomie distală de 85% a obținut vindecarea completă la acest pacient. Deoarece experiența cu VIPomul pancreatic primar este extrem de limitată la copii, informațiile referitoare la acest tip de neoplasm pancreatic sunt derivate din literatura de specialitate pentru adulți. Acest tip de neoplasm secretor se găsește de obicei în cele două treimi distale ale pancreasului. Tumori izolate, unice, au fost raportate la 80% dintre pacienți. Aproximativ jumătate din toate VIPomurile sunt benigne. Douăzeci și cinci la sută dintre tumori constau în hiperplazia celulelor insulare.96 O vindecare completă poate fi așteptată cu pancreatectomia subtotală (85%) pentru hiperplazia celulelor insulare dovedită prin biopsie.1,96 Excizia tumorii maligne primare, chiar și în prezența metastazelor hepatice, este indicată pentru a reduce volumul tumorii pentru chimioterapia ulterioară. Combinația de 5-fluorouracil, streptozotocină și interferon-α este raportată cu o rată de răspuns de peste 65%.82,83,102
.