Acetazolamida (ACZ), un derivat sulfonamidic, este cel mai vechi diuretic dintre cele disponibile în comerț. Deși neobișnuit în zilele noastre, utilizarea sa a supraviețuit datorită utilității sale în glaucom, mai degrabă decât pentru proprietățile sale diuretice.1
Rolul său în managementul edemelor a fost limitat din cauza a două fapte esențiale: inducerea acidozei metabolice din cauza pierderilor renale de bicarbonat și efectul compensator de reabsorbție la nivelul segmentelor distale, care împiedică utilizarea sa completă, așa cum se arată în figura 1. Aceste circumstanțe limitează utilizarea sa și implică o problemă specială privind gestionarea sa. Cu toate acestea, opinia noastră, bazată pe experiențele clinice recente și pe datele din literatură, este că ACZ are un rol mai relevant decât cel obișnuit pentru sindroamele edematoase și, în special, în insuficiența cardiacă (IC). În plus, comentariile pe care le facem cu privire la ACZ subliniază încă o dată afirmația clasică conform căreia IC nu poate fi niciodată considerată refractară până când nu au fost utilizate combinații suficiente și eficiente de diuretice.
Puncturile pe care le subliniem sunt mai clar evidențiate prin următoarele cazuri clinice reale tratate în ultimul an.
Cazul 1
Este vorba de o femeie în vârstă de 75 de ani cu internări repetate pentru IC și cu antecedente personale de HTA, DM tip 2, FA și plasare de stimulator cardiac, hipertensiune pulmonară, regurgitare tricuspidiană și FR ușoară. A fost internată din nou din cauza decompensării, cu pO2 de 54 mmHg, oligurie și anasarcă, edeme progresive ale membrelor inferioare, efuziune pleurală și pericardică. Bilanțul de laborator a arătat KP + 6,4 mEq/L, Na+ 134 mEq/L, creatinină 4,3 mg/dL. Gazele din sângele venos au indicat pH 7,42 și bicarbonat 22,1 mEq/L. A fost tratată cu ajutorul pompei de furosemid în perfuzie continuă, cu un răspuns diuretic slab și o hiperkaliemie persistentă de KP + 7 mEq/L și retenție severă de Na+ – raport Na+ p/u de 126/22 mEq/L. Având în vedere situația clinică proastă, s-a început o blocare a diferitelor segmente clinice cu ACZ, furosemid și hidroclorotiazidă. S-au administrat doze pulsatorii de bicarbonat 1M pentru a menține nivelurile de bicarbonat peste 22 mmol/L. Ameliorarea clinică și răspunsul diuretic au fost remarcabile, cu un bilanț negativ de 30 de litri în 20 de zile, normalizarea nivelului de potasiu și scăderea creatininei la 1,3 mg/dL. Acest caz este remarcabil pentru amploarea răspunsului diuretic care a fost obținut doar cu blocarea tubulară multi-segmentară.
CASUL 1
Este vorba de o femeie în vârstă de 71 de ani cu DM, proteză valvulară mitrală din cauza stenozei, regurgitare severă a valvei tricuspide, FA lentă, stimulator cardiac și hipertensiune pulmonară. A fost internată pentru IC congestivă, primind tratament cu furosemid, spironolactonă și captopril. În timpul internării a prezentat diaree, urmată de sincopă și bradicardie severă. EKG-ul, pe care îl prezentăm datorită valorii sale educative (fig. 2), a arătat insuficiență de captare a stimulatorului cardiac și unde T ascuțite. Bilanțul de laborator a arătat KP + de 8,6 mEq/L. A fost tratată cu gluconat de calciu i.v., insulină și lichid de dextroză, recuperând activitatea miocardică, deși cu dezechilibru patologic de potasiu persistent (K+ p/u = 7/14 mEq/L) după 12 ore de tratament. Astfel, s-a adăugat ACZ și bicarbonat de sodiu 1M pulsat, obținându-se o modificare a managementului potasiului (K+ p/u = 4,1/54 mEq/L) în următoarele 24 de ore.
Din nou, și ca și în cazul 1, utilizarea bicarbonatului este elementul critic diferențial, deoarece asigură ACZ „materialul de lucru” al acestuia și permite perpetuarea efectului său. Interesul acestui caz este centrat pe utilizarea ACZ ca factor favorizant al clearance-ului de K+, potențat prin adăugarea de bicarbonat care contracarează efectul său acidifiant.
Cazul 3
Este vorba de un bărbat de 91 de ani, hipertensiv, cu antecedente personale de cancer de colon operat, pneumonie și anemie feriprivă. A consultat pentru slăbiciune progresivă a membrelor inferioare de câteva zile după înlocuirea tiazidei cu spironolactonă. Au fost depistate hiperkaliemie severă (K+ 9,6 mEq/L), acidoză metabolică (bicarbonat plasmatic 12,8 mmol/L) și creatinină de 1,5 mg/dL, cu unde T ascuțite la EKG. După tratamentul cu gluconat de calciu, insulină și bicarbonat și-a recăpătat mobilitatea, deși cu hiperkaliemie persistentă și K+ p/u scăzut = 8,3/22 mmol/L. A fost inițiat ACZ și, ca și în cazurile anterioare, nivelul bicarbonatului a fost menținut cu doze pulsate (50 mmol) de bicarbonat de sodiu 1M, cu normalizarea managementului potasiului (4,2/64 mmol/L) în 24 h.
Ca și în cazul anterior, acesta ilustrează o modalitate practică de obținere a kaliurezei în ciuda blocării distale a clearance-ului de K+ cauzată de agenții antialdosteronici. Acidoza inițială nu a fost un obstacol pentru utilizarea ACZ, prin contracararea potențialului efect negativ cu utilizarea bicarbonatului.
CASUL 4
Este vorba de o femeie în vârstă de 76 de ani, cu antecedente de HTA, DM, dislipemie, obezitate morbidă, FA cronică, cardiomiopatie dilatativă cu mai multe internări pentru IC, insuficiență respiratorie cronică, hipotiroidism și anemie. A fost internată pentru dificultăți de respirație la eforturi minime și anasarca. Valorile creatininei plasmatice au fost de 0,66 mg/dL, sodiu 121 mEq/L, potasiu 3,6 mEq/L, bicarbonat 22 mEq/L. A fost tratată inițial cu loop-diuretice și restricție hidrică, cu un răspuns diuretic slab, prezentând 72 h mai târziu oligurie de 480 ml/24 h, cu persistența stării edematoase și agravarea dispneei. Din cauza lipsei de răspuns la furosemid, am indus un blocaj tubular complet cu ACZ, furosemid, higroton și spironolactonă; din cauza existenței unei hiponatremii, s-au perfuzat 100 mmoli de bicarbonat 1M i.v. obținându-se o creștere a nivelului plasmatic la 26 mEq/L. S-a obținut o ameliorare clinică semnificativă în 48 de ore, cu un bilanț lichidian negativ de 2 litri, cu o tendință susținută până la rezolvarea anasarcinii în 10 zile și normalizarea asociată a parametrilor de apă și electroliți. Bicarbonatul intravenos a fost continuat titrând doza după cum este necesar pentru a menține nivelurile plasmatice ≥ 22 mmol/L (30-50 mmol/zi). Figura 3 arată creșterea spectaculoasă a natriurezei la utilizarea asocierii de diuretice, în mod clar mai mare decât cantitatea de bicarbonat administrată. Este interesant de văzut cum spironolactona modulează efectul kaliuretic al ACZ, prevenind astfel o depleție excesivă de Kp.
PROBLEME CARE POT FI REZOLVATE PRIN UTILIZAREA ASOCIAȚIILOR DIURETICE CONȚINÂND ACZ
Principalele aplicații ale ACZ, pe care le ilustrăm în cazuri, sunt edemul refractar și hiperkaliemia în prezența blocării aldosteronului. De asemenea, alți autori au folosit cu succes această terapie în alcaloza indusă de depleția de cloruri, în răul de munte și în apneea de somn asociată cu insuficiența cardiacă.2-4
În primul caz, ne referim la așa-numitul edem refractar adevărat și nu la cel cauzat de transgresiuni alimentare sau de lipsa de aderență la medicamentele prescrise. Rezistența la terapia diuretică poate apărea în multiple stări edematoase și se datorează în general apariției unor modificări adaptative tubulare cu supraexprimarea și/sau inducerea activității transportatorilor care sunt inhibați de diuretice. Aceste adaptări au loc în momente diferite, imediat prin stimularea directă a reabsorbției de Na+ la nivelul segmentelor distale față de locul de acțiune al diureticului, cu retenție post-diuretică de ClNa și, pe termen lung, cu așa-numitul „fenomen de frânare”.5, 6 În aceste condiții, combinația de diuretice care acționează la nivelul diferitelor segmente tubulare s-a dovedit a fi extrem de eficientă, chiar și la pacienții cu circumstanțe clar nefavorabile pentru inițierea diurezei. Deși combinația dintre un diuretic de ansă și o tiazidă este cea mai frecvent utilizată, adăugarea de diuretice care acționează pe diferite segmente este o alternativă superioară.7, 8 Astfel, prin creșterea notabilă a cantității de lichid la nivelul ansei Henle¿s, ACZ acționează ca un potențator al acțiunii furosemidului. Adăugarea unei tiazide și a unui diuretic distal asigură acoperirea diuretică a tuturor segmentelor nefronului. Este posibil ca în viitor să se adauge la această combinație un al cincilea element, antagonistul vasopresinei V2, care are o acțiune exclusivă asupra transportului de apă la nivelul tubului colector.
În cazul particular al HF, răspunsul diuretic este corelat în mod marcat cu excreția fracționată de sodiu (Na+FE) scăzută înainte de tratament. Acest lucru este deosebit de evident la pacienții cu Na+FE marcant sub intervalul normal (®) din cauza lipsei efectului antiandrogenic. Studii recente au confirmat pe deplin valoarea terapeutică a eplerenonei.9-12
Cel de-al doilea aspect care face ca aplicarea ACZ să fie mai actuală se referă la creșterea marcantă a frecvenței hiperkaliemiei asociate cu inhibarea competitivă a receptorilor de aldosteron, o consecință directă a publicării studiului RALES.13-16 Acest tip de hiperkaliemie este dificil de rezolvat, necesitând chiar tehnici de depurare extracorporeală, deoarece blocarea clearance-ului urinar al potasiului de către agenții antialdosteronici se prelungește timp de mai multe zile. Utilizarea unei asociații care conține ACZ realizează inducerea excreției de potasiu prin intermediul unui efect de anion neresorbabil, așa cum este ilustrat de cazurile 2 și 3. Figura 4 prezintă o schemă a mecanismului prin care se produce acest lucru. În acest context, asocierea pe care o propunem poate fi extrem de utilă pentru ameliorarea unei situații în mod substanțial irezolvabile.
Utilizarea ACETAZOLAMIDEI
ACZ nu a fost luată în considerare ca medicament de primă linie din cauza limitărilor menționate mai sus. Eficacitatea ACZ scade liniar atunci când se ating niveluri plasmatice de bicarbonat mai mici decât cele normale. În schimb, acțiunea sa este completă în prezența unor niveluri ridicate de bicarbonat, astfel încât este un medicament complementar foarte interesant atunci când sunt utilizate tiazidele sau furosemidul, în special la doze mari, ceea ce face ca acești pacienți să fie deosebit de sensibili la alcaloză. Astfel, așa cum am menționat deja, ACZ a fost utilizat în alcaloza indusă de cloruri; în acest sens, este important și cu aplicabilitate practică să ne amintim că utilizarea ACZ în acest scop nu necesită doze zilnice și poate fi folosit ca regim de două-trei ori pe săptămână.
Principalul aspect care trebuie evidențiat este că, deși ACZ este în mod natural cel mai eficient în condiții de alcaloză, efectul său poate fi indus prin menținerea unor niveluri normale de bicarbonat prin infuzie de cantități controlate de bicarbonat i.v., așa cum s-a arătat în cazurile prezentate. În aceste condiții, este evidentă necesitatea unor asocieri pentru a obține un efect complet; pe lângă ACZ, aceste asocieri ar trebui să includă un diuretic de ansă și o tiazidă. Adăugarea sau nu a unui diuretic distal va depinde de efectul dorit, fie edem sau, respectiv, clearance-ul de potasiu.
ACȚIUNE, FARMACOLOGIE ȘI POSIBILE EFECTE ADVERSE ALE ACETAZOLAMIDEI
ACZ acționează prin inhibarea anhidrazei carbonice, localizată în principal pe membranele bazale apicale și bazolaterale și în interiorul lumenului tubului proximal, inducând natriureză, kaliureză și bicarbonaturie (fig. 5). Figura 5 arată în mod specific efectul ACZ asupra bicarbonatului urinar.
Absorbția ACZ este rapidă, atingând concentrații maxime p.o. în decurs de 2 ore, cu un timp de înjumătățire de aproximativ 12 h. Doza uzuală este de 250-500 mg la fiecare 12-24 h. Când se asociază la diureticele de ansă, doza recomandată este de 500 mg p.o.o. de ACZ cu 2 ore înainte de administrarea diureticului de ansă.
Un resort cheie, rar utilizat, dar eficient, constă în „amorsarea ” mecanismului cu bicarbonat i.v.; vorbind colocvial, putem spune că o anumită cantitate de Na+ este „licitată” sub formă de bicarbonat pentru a recupera considerabil mai mult. Bicarbonatul menține ACZ activă, permițând bicarbonaturia persistentă și antrenarea ulterioară a lichidului tubular. Din punctul de vedere al eficacității managementului edemelor legate de IC, și având întotdeauna în vedere că se realizează o restricție de sare, recomandarea noastră este adăugarea secvențială de diuretice, cu condiția ca timpul și gravitatea să o permită, conform următoarei scheme: i) începerea cu tiazidă dacă ClCr este > 50 ml/min, sau cu furosemid dacă ClCr este mai mică; ii) asocierea ambelor; iii) adăugarea unui antagonist aldosteronic; iv) adăugarea ACZ. Această secvență permite obținerea unor valori ridicate ale Na+FE (5% sau mai mari). Ținând cont de faptul că, în aceleași circumstanțe, EFK poate fi de aproximativ 70%, un risc evident al asocierii diureticelor este hipokaliemia. Aceasta poate fi parțial limitată prin utilizarea de blocante ale canalelor Na:K, cum ar fi amilorida, sau cu antagoniști ai aldosteronului, deși punctul cheie este utilizarea suplimentelor de K în cantități echivalente cu pierderile urinare.
În concluzie, lucrarea de față aduce ACZ, un diuretic inutil uitat, pe un plan important pentru aplicarea directă în condițiile practicii cardiologice actuale. Recomandăm cu siguranță utilizarea sa în edemul refractar legat de IC, în hiperkaliemia secundară blocării aldosteronului și în alcaloza asociată diureticelor.
RECOMANDĂRI
Autorii doresc să mulțumească Fundației Jiménez Díaz-Capio și Societății Spaniole de Nefrologie (S.E.N.) pentru ajutorul acordat în realizarea studiului. O parte din informațiile conținute în această analiză au fost prezentate la cursul de electroliți pentru stagiarii de nefrologie organizat de S.E.N.-Almirall, care a avut loc la Avila în noiembrie 2007.