Acetat de abirateron
Mecanism de acțiune
Acetatul de abirateron este indicat pentru utilizare în asociere cu prednison pentru tratamentul pacienților cu CRPC metastatic care au primit anterior chimioterapie care conține docetaxel. Abirateronul este un analog structural al pregnenolonei și inhibă o enzimă necesară pentru sinteza androgenilor, 17α-hidroxilaza/C17,20-liaza (CYP17), care este exprimată în țesutul testicular, prostatic și suprarenal. Inhibarea CYP17 are ca rezultat reducerea sintezei de androgeni în testicule, glandele suprarenale și țesutul prostatic, ceea ce duce la reducerea nivelului seric al testosteronului și al altor androgeni. Abirateronul este mai selectiv și mai specific decât ketoconazolul, care a fost, de asemenea, utilizat pentru tratarea cancerului de prostată avansat. Deși activitatea abirateronului se limitează în principal la efectele asupra producției de androgeni, există o creștere reactivă a corticotropinei secundară unui răspuns hipofizar la inhibarea parțială a suprarenalelor, care poate duce la creșterea producției de mineralocorticoizi. Aceasta poate duce la hipokaliemie și hipertensiune arterială, care pot fi reduse prin administrarea concomitentă de prednison.
Farmacocinetică
După administrarea orală, concentrațiile plasmatice maxime ale abirateronului sunt atinse în 1,5-4 ore (media 2). Administrarea cu alimente crește expunerea sistemică a abirateronului. Concentrația maximă (Cmax) a fost de 7 ori mai mare după administrarea cu o masă săracă în grăsimi (7% grăsimi, 300 de calorii) și de 17 ori mai mare după administrarea cu o masă bogată în grăsimi (57% grăsimi, 825 de calorii) în comparație cu starea de post. De asemenea, ASC a fost de 5 ori mai mare după o masă cu conținut scăzut de grăsimi și de 10 ori mai mare după o masă cu conținut ridicat de grăsimi.
După o doză de 1000 mg, Cmax la starea de echilibru a fost de 226 ng/mL, iar ASC a fost de 1173 ng-h/mL. Legarea proteică a abirateronului a fost >99%, iar volumul mediu de distribuție a fost de 19,669 L. Acetatul de abirateron este metabolizat la abirateron și prezintă un timp de înjumătățire terminal mediu de 12 ore. După administrarea de acetat de 14C-abirateron, 88% din doză a fost eliminată în fecale și 5% în urină.
Administrare
Abirateronul este disponibil sub formă de comprimate de 250 mg și se administrează în doză de 1000 mg zilnic în asociere cu prednison 5 mg administrat de două ori pe zi. Comprimatele trebuie luate întregi și pe stomacul gol, fără alimente timp de 2 ore înainte și 1 oră după administrare. Timpul de înjumătățire al abirateronului a crescut la 18 ore la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară și la 19 ore la cei cu insuficiență hepatică moderată. Pacienții cu disfuncție hepatică moderată (Child-Pugh clasa B) trebuie să primească 250 mg pe zi. Medicamentul nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Child-Pugh clasa C). Dacă un pacient dezvoltă hepatotoxicitate în timpul tratamentului, doza trebuie suspendată până la recuperare și reluată la 750 mg/zi. Dacă hepatotoxicitatea reapare la 750 mg, doza trebuie întreruptă până la recuperare și reluată la 500 mg/zi. Dacă hepatotoxicitatea reapare la 500 mg/zi, tratamentul trebuie întrerupt.
Un studiu timpuriu a demonstrat că administrarea abirateronului singur a dus la o creștere compensatorie a nivelurilor serice de hormon luteinizant care a depășit efectul supresiv al abirateronului. Producătorul recomandă continuarea tratamentului cu agoniști LHRH la pacienții care primesc abirateron și include această recomandare în informațiile de consiliere a pacientului. Majoritatea pacienților din studiile clinice au primit anterior agoniști LHRH. Deși majoritatea studiilor nu au precizat că s-a continuat administrarea de agoniști LHRH, cele mai multe dintre acestea au indicat că nivelurile serice de testosteron au fost menținute la 50 ng/dL sau mai puțin (tabelul 3), ceea ce a fost cel mai probabil rezultatul administrării continue de LHRH. Criteriile de eligibilitate pentru studiu au inclus terapia de deprivare androgenică în curs de desfășurare și un nivel de testosteron seric de 50 ng/dL sau mai puțin.
Activitate clinică
Studiile clinice ale abirateronului sunt rezumate în tabelul 3. O extindere a porțiunii de fază 2 a unui studiu de fază 1/2 a înrolat 42 de bărbați cu CRPC naiv la chimioterapie pentru a primi abirateron la o doză zilnică de 1000 mg. Criteriul principal de evaluare a fost o scădere a PSA de 50% sau mai mare în orice moment după 12 săptămâni de tratament, cu un criteriu secundar de evaluare de 30% sau mai mare scădere a PSA. Leziunile țintă măsurabile au fost identificate și urmărite prin tomografii computerizate. Au fost urmărite, de asemenea, modificările numărului de celule tumorale circulante (CTC) și timpul median până la progresia PSA.
Un declin al PSA de 50% sau mai mare a fost observat la 28 de pacienți (67%), în timp ce 71% și 19% dintre pacienți au înregistrat un declin de 30% sau mai mare și, respectiv, 90% sau mai mare. Boala măsurabilă a fost prezentă la 24 de pacienți, dintre care 9 dintre ei (37,5%) au prezentat o regresie în concordanță cu un răspuns parțial. Șaisprezece pacienți (66%) cu boală măsurabilă nu au prezentat dovezi de progresie la 6 luni. Timpul median până la progresia PSA a fost de 225 de zile. Numărul CTC a scăzut de la mai mare sau egal cu 5 la mai puțin de 5 celule/7,5 ml la 10 din 17 pacienți, cu scăderi de 30% sau mai mari observate la 12 din 17 pacienți. Dexametazonă 0,5 mg/zi a fost adăugată la regimul pacienților a căror boală a progresat cu abirateron. Treizeci de pacienți au primit dexametazonă timp de 12 sau mai multe săptămâni după progresie și 10 (33%) au înregistrat o scădere a PSA de 50% sau mai mare, ceea ce autorii au interpretat ca o inversare a rezistenței la abirateron.
Un mic studiu de fază 2 a administrat abirateron 1000 mg zilnic la 47 de bărbați cu CRPC care primiseră anterior tratament cu docetaxel. Punctul final primar a fost un declin al PSA de 50% sau mai mare la 7 dintre primii 35 de pacienți, moment în care au fost înrolați alți pacienți. Punctele finale secundare au fost o scădere a PSA de 30% sau mai mare sau 90% sau mai mare. Scăderi ale PSA de 30% sau mai mari, 50% sau mai mari și 90% sau mai mari au fost observate la 68%, 51% și, respectiv, 15% dintre pacienți. Treizeci de pacienți au avut boală măsurabilă, dintre care 8 dintre ei (27%) au obținut un răspuns parțial. Timpul median până la progresia PSA a fost de 24 de săptămâni.
Rezultate similare au fost raportate într-un alt studiu de fază 2 realizat de același grup, care a implicat 58 de bărbați cu CRPC metastatic progresiv, care primiseră anterior tratament cu docetaxel. Acești pacienți au primit abirateron 1000 mg pe zi plus prednison 5 mg de două ori pe zi. Rezultatul principal a fost o scădere a PSA de 50% sau mai mare. Rezultatele suplimentare au inclus răspunsul în rândul celor cu boală măsurabilă, modificări ale stării de performanță, timpul până la progresia PSA și modificări ale numărului de CTC. O scădere a PSA de 50% sau mai mare a fost raportată la 36% dintre pacienți, cu scăderi de 30% sau mai mari raportate la 47% și de 90% sau mai mari la 16%. Răspunsuri parțiale au fost observate la 4/22 de pacienți (18%) și o îmbunătățire a stării de performanță a fost identificată la 28%. Timpul median până la progresia PSA a fost de 24 de săptămâni. Douăzeci și nouă de pacienți au avut un număr nefavorabil de CTC la momentul inițial, dintre care 10 dintre ei (34%) au dezvoltat un număr favorabil după tratament. Nu au existat toxicități de gradul 4 și singura toxicitate de gradul 3 a fost oboseala, care a apărut la 2% dintre pacienți. Cele mai frecvente toxicități de gradul 1-2 au fost oboseala (32%), greața (14%), vărsăturile (12%), dispneea (10%) și edemul periferic (9%). Includerea prednisonului pentru toți pacienții a dus la mult mai puțină hipokaliemie (5% față de 55%), hipertensiune arterială (<5% față de 17%) și retenție de lichide (9% față de 15%) decât în studiul anterior de fază 2 în care prednisonul nu făcea parte din regim.
Acest regim a fost apoi utilizat într-un studiu de fază 3 controlat cu placebo. Un total de 1195 de pacienți cu boală progresivă, tratament anterior cu docetaxel și terapie de deprivare androgenică în curs de desfășurare, cu un nivel seric de testosteron de 50 ng/dL sau mai puțin, au fost randomizați într-un raport 2:1 pentru a primi prednison 5 mg de două ori pe zi plus abirateron 1000 mg pe zi (n = 797) sau placebo (n = 398). Punctul final primar a fost supraviețuirea generală. Punctele finale secundare au fost timpul până la progresia PSA, supraviețuirea fără progresie și răspunsul PSA. Datele au fost deblocate atunci când o analiză intermediară după o urmărire mediană de 13 luni a demonstrat că rezultatele au depășit rezultatele prespecificate. Supraviețuirea generală mediană a fost semnificativ mai lungă în grupul cu abirateron (14,8 față de 10,9 luni; p < 0,001). Abirateronul și prednisonul au produs o reducere de 35,4% a riscului de deces comparativ cu prednisonul plus placebo. Toate punctele finale secundare au fost, de asemenea, în favoarea grupului cu abirateron, inclusiv răspunsul PSA (29% față de 6%; p < 0,001), supraviețuirea fără progresie (5,6 față de 3,6 luni; p < 0,001) și timpul până la progresia PSA (10,2 față de 6,6 luni; p < 0,001).
Abirateronul a fost utilizat la pacienții cu CRPC naivi de chimioterapie în 2 studii mici care au implicat un total de 77 de pacienți. Ambele studii au evaluat abirateronul 1000 mg pe zi. În primul studiu, 44 de pacienți primiseră o mediană de 3 terapii hormonale anterioare, 70% aveau metastaze osoase și 21 aveau boală măsurabilă. O scădere a PSA de 50% sau mai mare a fost raportată la mai mult de 60% dintre pacienți, iar timpul median până la progresia PSA a fost de 8,3 luni. Doisprezece din 21 de pacienți cu boală măsurabilă (57%) au obținut o remisiune parțială.
În cel de-al doilea studiu, 33 de pacienți au primit abirateron plus prednison 5 mg de două ori pe zi. Pacienții primiseră o mediană de 2 terapii hormonale anterioare. Un declin al PSA de 50% sau mai mare a fost raportat la 79% dintre pacienți, iar timpul median până la progresia PSA a fost de 16,3 luni. Nouă din 13 pacienți cu boală măsurabilă (69%) au obținut o remisiune parțială. Aceste studii au demonstrat că abirateronul are activitate la pacienții cu CRPC în ciuda utilizării a 2 sau mai multe terapii hormonale anterioare.
O analiză intermediară a activității abirateronului la pacienții cu CRPC naiv la chimioterapie a fost recent raportată într-un studiu de fază 3. Pacienții (n = 1088) cu boală metastatică asimptomatică sau ușor simptomatică au fost repartizați aleatoriu pentru a primi abirateron (1000 mg/zi) plus prednison (5 mg de două ori pe zi) sau placebo plus prednison (5 mg de două ori pe zi). Punctele finale primare au fost supraviețuirea fără progresie radiografică (rPFS) și supraviețuirea generală. După o urmărire mediană de 22 de luni, s-a înregistrat o îmbunătățire semnificativă a rPFS, care a fost de 8,3 luni în grupul placebo și nu fusese încă atinsă în grupul abirateron (HR 0,43; 95% CI 0,35 la 0,52; p < 0,0001). Mediana supraviețuirii globale a fost de 27,2 luni în grupul placebo și nu fusese atinsă în grupul abirateron (HR 0,75; IC 95% 0,61 – 0,93; p = 0,0097). Grupul cu abirateron a avut rezultate semnificativ mai bune în ceea ce privește punctele finale secundare de timp până la inițierea chimioterapiei (25,2 față de 16,8 luni; HR 0,58; 95% CI 0,49 până la 0,69; p < 0,0001) și timpul până la progresia PSA (11,1 față de 5,6 luni; HR 0,49; 95% CI 0,42 până la 0,57; p < 0,0001). Un comitet de monitorizare independent a concluzionat că toate punctele finale au favorizat grupul cu abirateron și a recomandat ca studiul să nu fie orbit și ca pacienții cu placebo să fie trecuți la tratamentul cu abirateron. Acesta a fost primul studiu randomizat care a demonstrat că inhibarea sintezei extragonadale de androgeni poate avea un avantaj semnificativ în ceea ce privește supraviețuirea și rPFS la pacienții naivi de chimioterapie și poate, de asemenea, întârzia inițierea chimioterapiei. Acest lucru ar putea deschide calea utilizării abirateronului înainte de chimioterapie.
Efecte adverse
Abirateronul a fost bine tolerat în studiul de fază 3. Cele mai frecvente efecte adverse în grupurile abirateron și, respectiv, placebo au fost oboseală (44% vs 43%), retenție de lichide și edeme (31% vs 22%), dureri de spate (30% vs 33%), greață (30% vs 32%), artralgie (27% vs 23%), constipație (26% vs 31%), dureri osoase (25% vs 28%), anemie (23% vs 26%), vărsături (21% vs 25%) și diaree (18% vs 14%). Cele mai multe dintre aceste efecte au fost de gradul 1-2. Cele mai frecvente efecte adverse de gradul 3-4 în grupurile cu abirateron și, respectiv, placebo, au fost oboseala (9% vs 10%), anemia (7% vs 8%), durerile de spate (7% vs 10%) și durerile osoase (6% vs 7%).
Efectele adverse datorate creșterii nivelurilor de mineralocorticoizi secundare blocării CYP17 au fost mai frecvente în cazul abirateronului. Efectele specifice care au fost semnificativ mai mari cu abirateronul decât cu placebo au inclus retenția de lichide și edemul (31% vs 22%; p = 0,04) și hipokaliemia (17% vs 8%; p < 0,001). Administrarea concomitentă cu un corticosteroid reduce influența corticotropinei și incidența și severitatea acestor reacții. Evenimentele cardiace au fost mai frecvente cu abirateronul (13% vs 11%; p = 0,14). Cele mai frecvente efecte cardiace cu abirateron și, respectiv, cu placebo, au fost tahicardia (3% vs 2%) și fibrilația atrială (2% vs 1%). Incidența anomaliilor funcției hepatice a fost similară între abirateron și placebo (10% vs. 8%, respectiv).
A fost descrisă o erupție la scintigrafia osoasă la un grup mic de pacienți care au primit abirateron pentru CRPC avansat. Treizeci și trei de pacienți au primit abirateron plus prednison într-un studiu de fază 2. PSA a fost evaluat la momentul inițial și lunar, iar scanările osoase au fost obținute la momentul inițial și la fiecare 3 cicluri. O explozie a scanării osoase a fost definită ca o progresie a bolii, așa cum este descrisă în raportul unui radiolog după 3 luni de tratament, în fața unei scăderi de 50% sau mai mari a PSA, care apoi s-a îmbunătățit sau a rămas stabilă 3 luni mai târziu. Douăzeci și șase de pacienți (79%) au obținut un declin al PSA de 50% sau mai mare, dintre care 23 au fost evaluabili pentru o eventuală reapariție a scanării osoase. Doisprezece din 23 de pacienți (52%) au prezentat o înrăutățire a scanării osoase față de momentul inițial la 3 luni. La 6 luni, 4 dintre acești 12 pacienți au demonstrat o îmbunătățire și 7 au demonstrat stabilitate. Incidența globală de reapariție a scanării osoase a fost de 48%, observată la 11 din 23 de pacienți evaluabili. Un pacient a avut o scanare mai proastă la 6 luni, în ciuda unei scăderi continue a PSA.
.