Protopopov a fost ales în 1907 ca membru al Partidului Centralist Octobrist ca delegat atât la a treia, cât și la a patra Dumă. În 1912, Protopopopov a fost ales mareșal al nobilimii din Karsunsky Uyezd. În 1916, a fost ales mareșal al guvernoratului Simbirsk și a devenit, de asemenea, președinte al Consiliului Industriei Metalurgice, controlat de băncile dependente de sindicatele germane.
În noiembrie 1913 sau mai 1914, Protopopov a fost numit vicepreședinte al Dumei Imperiale sub conducerea lui Mihail Rodzianko, ocupând funcția de vicepreședinte al acesteia din 1914 până în 1916. Protopopov a fondat un ziar, Russkaya Volya („Voința Rusiei”), care a fost finanțat de bănci și i-a numit pe Nikolay Gredeskul și Alexander Amfiteatrov ca jurnaliști. Potrivit lui Joseph T. Fuhrmann, Protopopov a fost spitalizat de la sfârșitul anului 1915 timp de șase luni întregi în clinica lui Peter Badmayev. În primăvara anului 1916, la cererea lui Rodzianko, Protopopov a condus, împreună cu Pavel Miliukov, o delegație de membri ai Dumei pentru a întări legăturile cu puterile Antantei, aliații occidentali ai Rusiei în Primul Război Mondial. Protopopov s-a întâlnit cu industriașul și politicianul german Hugo Stinnes, cu bancherul Fritz M. Warburg și cu ministrul suedez al afacerilor externe Knut Wallenberg. Protopopov s-a confruntat cu o primire violent de ostilă din partea liberalilor ruși pro-britanici la întoarcerea sa din Franța și Regatul Unit și, în autoapărare, a susținut că Warburg a inițiat discuțiile. Contactele secrete ale lui Protopopopov privind pacea și un schimb între Rusia și Germania au devenit un scandal, ceea ce, potrivit The New York Times, a fost un indiciu al apropierii dintre guvernele rus și german. Protopopov a fost suspectat pe scară largă de contacte cu diplomatul german Hellmuth Lucius von Stoedten. În 1925, jurnalistul nazist Theodor Fritsch a rescris povestea, susținând că Warburg a distrus Germania imperială, a avansat cauza comunistă și a schimbat întregul curs al istoriei europene.)
Ministrul de InterneEdit
Alexander Protopopopov și doi consilieri, septembrie 1916
La 20 iulie 1916, Protopopopov s-a întâlnit oficial cu țarul Nicolae al II-lea, care l-a descris ca fiind „un om care îmi place foarte mult”. Alexandru Kerenski îl descrisese ca fiind „chipeș, elegant, captivant …. moderat liberal și întotdeauna plăcut”. În repetate rânduri, împărăteasa Alexandra l-a îndemnat pe soțul ei să îl numească pe Protopopov în funcția de ministru de interne, deoarece plasarea vicepreședintelui Dumei într-un post-cheie ar putea îmbunătăți relațiile dintre Dumă și monarhie. Deși impresionat de farmecul lui Protopopopov, Nicolae a avut inițial îndoieli cu privire la capacitatea acestuia de a ocupa un post care includea responsabilitatea pentru poliție și aprovizionarea cu alimente într-o perioadă de instabilitate și penurie. Protopopov nu avea experiență birocratică și nu cunoștea prea multe despre departamentul de poliție. Cu toate acestea, țarul a aprobat numirea sa în funcția de manager al Ministerului de Interne undeva între 16 și 20 septembrie 1916. Potrivit lui Richard Pipes, Protopopopov a primit carte albă pentru a conduce țara. Deși anterior fusese considerat destul de liberal, Protopopov și-a văzut noul rol ca fiind acela de a păstra autocrația țaristă. Cu țarul absent de la sediul Stavka, guvernul Rusiei părea gestionat ca un fel de preocupare personală între împărăteasă, Grigori Rasputin și Protopopov, cu ajutorul auxiliar al Annei Vyrubova. Protopopov a continuat politicile reacționare ale predecesorului său, Boris Stürmer, cu sprijinul împărătesei.
Potrivit lui Rodzianko și Bernard Pares, în acest moment, Protopopopov era instabil mintal, iar discursurile sale erau incoerente. „În ciuda planificării sale pe hârtie, se pare că nu a avut niciodată vreo propunere eficientă pentru rezolvarea vreuneia dintre problemele grave și critice pe care trebuia să le rezolve”. În octombrie, Protopopov a propus ca un grup de bancheri din Petrograd să cumpere toată pâinea rusească și să o distribuie în toată țara. Protopopov a ordonat eliberarea lui Vladimir Sukhomlinov, fostul ministru de Război care a fost arestat într-un scandal de mare amploare privind acuzații de înaltă trădare și abuz de putere, fiind acuzat de responsabilitate pentru numeroasele înfrângeri timpurii ale Rusiei în Primul Război Mondial. Când publicul rus a aflat că Protopopov l-a vizitat pe Sukhomlinov, acum în stare de dizgrație și disprețuit, în apartamentul său, a fost aspru criticat în Duma și a afectat reputația guvernului. Protopopov a intenționat să suprime organizațiile publice, în special Zemgor și Comitetele Industriei de Război, pentru a recâștiga sprijinul lumii afacerilor, pe care o cunoștea mai bine decât orice altceva. În noiembrie, Protopopov a cerut dizolvarea Dumei.
Alexander Trepov, noul prim-ministru, l-a informat pe Protopopopov că dorește ca acesta să renunțe la postul său din Ministerul de Interne și să-l preia pe cel al Comerțului, dar Protopopopov a refuzat. În noiembrie 1916, Trepov a făcut din demiterea lui Protopopopov o condiție indispensabilă pentru ca acesta să accepte președinția Consiliului. Împărăteasa, care nu-l simpatiza pe Trepov, a încercat să îl mențină pe Protopopov în poziția sa influentă din Ministerul de Interne. La 14 noiembrie 1916 (O.S.), Trepov s-a deplasat la Stavka pentru a se întâlni cu țarul și a discuta despre criza tot mai mare provocată de Primul Război Mondial, dar a amenințat că va demisiona a doua zi. La 17 noiembrie, Nikolai Pokrovski a fost numit în funcția de ministru de externe, dar și-a anunțat demisia de patru ori din cauza unor neînțelegeri cu Protopopov. Pokrovski a favorizat atragerea capitalului financiar american în economia rusă. La 7 decembrie, cabinetul a cerut ca Protopopov să meargă la țar și să demisioneze, dar în schimb a fost numit ministru la cererea țarinei. În decembrie 1916, Protopopov a interzis zemstvelor să se întrunească fără prezența agenților de poliție. „Protopopov era de părere că această organizație era dominată de un personal revoluționar salariat și că, în general, cererea activiștilor opoziției de a juca un rol în chestiunile legate de aprovizionarea cu alimente era menită să promoveze scopuri politice, și nu practice.” Când problemele de aprovizionare s-au dovedit a fi dincolo de capacitățile lui Protopopopov de a le gestiona, el a ridicat cerințele de înregistrare pentru locuitorii evrei din Moscova și din alte orașe.
Protopopov a fost tratat frecvent de Peter Badmayev, un doctor șarlatan apropiat de familia imperială rusă.