Context: Am raportat anterior că un anticorp bispecific umanizat anti-factor IXa/X, hBS23, imită funcția FVIII chiar și în prezența inhibitorilor FVIII și are activitate hemostatică preventivă împotriva sângerărilor într-un model animal de hemofilie A dobândită. După o inginerie moleculară suplimentară a hBS23, am identificat recent un anticorp bispecific umanizat îmbunătățit, ACE910, pentru investigații clinice.
Obiective: Să elucidăm potența hemostatică in vivo a ACE910 prin examinarea efectului său împotriva sângerărilor în curs de desfășurare și să determinăm parametrii farmacocinetici pentru discutarea potenței sale pentru utilizare profilactică.
Metode: Un model de primat non-uman de hemofilie A dobândită a fost stabilit prin injectarea de anticorp neutralizant FVIII anti-primat. Când au apărut sângerări în urma unei proceduri de inducere a sângerărilor artificiale, s-a administrat intravenos fie ACE910, fie FVIII porcin recombinant (rpoFVIII). rpoFVIII a fost administrat suplimentar de două ori pe zi în următoarele 2 zile. Simptomele de sângerare au fost monitorizate timp de 3 zile. Au fost efectuate, de asemenea, un studiu farmacocinetic și simulări de dozare multiplă a ACE910.
Rezultate: Un singur bolus de 1 sau 3 mg kg-1 ACE910 a prezentat o activitate hemostatică comparabilă cu cea a 10 U kg-1 (de două ori pe zi) de rpoFVIII împotriva sângerărilor în curs. Parametrii farmacocinetici determinați ai ACE910 au inclus un timp de înjumătățire lung (3 săptămâni) și o biodisponibilitate subcutanată ridicată (aproape 100%). Rezultatele simulării bazate pe parametrii farmacocinetici au indicat faptul că nivelul hemostatic de mai sus ar putea fi menținut cu administrarea subcutanată o dată pe săptămână de ACE910, sugerând posibilitatea unei profilaxii mai eficiente.
Concluzii: ACE910 poate oferi o opțiune alternativă de tratament la cerere pentru pacienții cu hemofilie A, precum și o suplinire de rutină ușor de utilizat și agresivă.