Utilizarea aripiprazolului în tratamentul schizofreniei: Raport de consens
Profilul avantajos beneficiu/risc al agenților antipsihotici atipici față de agenții convenționali se reflectă în recomandările ca agenții atipici să fie utilizați nu numai ca tratament de primă intenție al schizofreniei în general, ci și pentru pacienții care se confruntă cu evenimente adverse inacceptabile (în principal EPS cu agenții convenționali), pacienții în recidivă care au avut anterior un management nesatisfăcător al simptomelor și pacienții care au avut probleme de siguranță cu alți agenți.Aripiprazolul a fost autorizat pentru utilizare în UE în iunie 2004. Datorită eficacității favorabile și a profilului favorabil al eficacității și al efectelor adverse ale aripiprazolului, aripiprazolul este bine poziționat printre medicamentele de primă alegere pentru schizofrenie și poate fi o alegere deosebit de atrăgătoare pentru pacienții cu un prim debut de psihoză sau pentru pacienții care au avut probleme cu efectele secundare în timpul tratamentului cu alte medicamente antipsihotice. Aripiprazolul are un program convenabil de administrare o dată pe zi și poate fi administrat cu sau fără alimente. În mod notabil, evaluările privind preferința față de medicament din cadrul studiului BETA (Broad Effectiveness Trial with Aripiprazole) din SUA, un studiu clinic de 8 săptămâni privind eficacitatea aripiprazolului desfășurat în regim ambulatoriu, au arătat că 64% dintre pacienți și 55% dintre îngrijitori au acordat aripiprazolului cea mai mare evaluare a chestionarului privind preferința față de medicament, cu calificativul „mult mai bun decât medicația lor anterioară”. În cadrul studiului BETA, >1200 de pacienți ambulatoriali cu schizofrenie sau tulburare schizoafectivă au fost trecuți de la medicația antipsihotică anterioară la aripiprazol din cauza eficacității suboptime și/sau a incapacității de a tolera efectele adverse. Un alt grup de pacienți (n = 302) au fost trecuți la un alt medicament antipsihotic decât aripiprazol (olanzapină, risperidonă, quetiapină sau ziprasidonă); doar 34% dintre pacienții și 19% dintre îngrijitorii din acest grup au considerat că au trecut la un medicament mult mai bun decât cel anterior.
Recomandările cuprinse în prezentul raport de consens se bazează pe experiența clinică dobândită cu aripiprazol în contexte reale de practică de către experți în tratamentul schizofreniei. Obiectivul principal al acestor ghiduri este de a oferi indicații simple și clare pentru utilizarea aripiprazolului în tratamentul schizofreniei. Sunt luate în considerare două faze distincte de tratament: tratamentul episodului acut și tratamentul de întreținere pe termen lung pentru prevenirea recăderilor. Trebuie subliniat faptul că doza optimă de aripiprazol depinde de caracteristicile fiecărui pacient, de simptomele prezentate și de cadrul de tratament. Factori precum vârsta, tratamentul anterior, sensibilitatea la medicamente, istoricul familial, comorbiditățile și tratamentele concomitente trebuie să fie luați în considerare. Nu sunt indicate în mod obișnuit ajustări ale dozei pe baza vârstei, sexului, rasei sau insuficienței renale sau hepatice, dar doza normală de aripiprazol trebuie redusă cu cel puțin jumătate atunci când se administrează concomitent potențiali inhibitori ai enzimei citocrom P450 (CYP) 3A4, cum ar fi ketoconazolul, sau potențiali inductori ai CYP2D6, cum ar fi fluoxetina sau paroxetina. Atunci când un inductor potențial al CYP3A4, cum ar fi carbamazepina, este adăugat la tratamentul cu aripiprazol, doza de aripiprazol trebuie crescută (dublată în cazul specific al carbamazepinei). Managementul simptomelor concomitente și al efectelor adverse în schizofrenia tratată cu aripiprazol este documentat în Tabelul 2 și se aplică tuturor grupurilor de pacienți discutate mai jos. Recomandările noastre sunt similare cu cele din ghidurile de consens recente din Marea Britanie și reflectă, de asemenea, practicile raportate în studiul BETA.
Psihoza activă afectează în mod negativ starea funcțională și calitatea vieții pacientului, iar comportamentele asociate pot fi periculoase pentru siguranța proprie și a celorlalți. Obiectivele tratamentului unui episod acut sunt ameliorarea rapidă a simptomelor psihotice pozitive și a agitației, urmată de stabilizarea și pregătirea pacientului pentru terapia de întreținere pe termen lung. Intervenția promptă la pacientul cu simptome acute este foarte importantă, deoarece o întârziere în inițierea tratamentului medicamentos duce la un rezultat mai rău pe termen lung. Un alt aspect important în acest context este faptul că tratamentul schizofreniei este un proces care durează toată viața. Orice terapie pentru schizofrenie ar trebui să fie concepută, acolo unde este posibil, încă de la început, pentru a lua în considerare faza de întreținere pe termen lung. Subliniem importanța dezvoltării unei alianțe terapeutice prin implicarea pacientului și a familiei sale într-o relație de colaborare în cadrul tratamentului. Este important să nu existe lacune în furnizarea de servicii, deoarece pacienții sunt vulnerabili la recidivă după externare și au nevoie de sprijin în timp ce se adaptează la viața în comunitate.
Pacienții care se confruntă cu un prim episod de schizofrenie sunt susceptibili de a fi mai sensibili la evenimentele adverse ale tratamentului, care pot avea ulterior un impact asupra aderenței viitoare la terapie și asupra prognosticului pe termen lung. În acord cu grupul de consens din Marea Britanie, considerăm că profilul favorabil, ușor de gestionat, de siguranță și tolerabilitate al aripiprazolului se poate dovedi deosebit de benefic la acești pacienți.
În Italia, aripiprazolul este disponibil în concentrații de 5 mg, 10 mg și 15 mg. Producătorul recomandă o doză inițială de 10-15 mg/zi și o doză țintă de 15 mg/zi. În studiile clinice, aripiprazolul s-a dovedit a fi eficient într-un interval de doze de 10-30 mg/zi și, deși dozele mai mari decât doza țintă recomandată de 10-15 mg/zi nu au prezentat neapărat o eficacitate mai mare în studiile de eșalonare a dozelor, este posibil ca unii pacienți să fie nevoiți să mărească doza de la doza de 15 mg/zi.
Controlul agitației la începutul tratamentului oricărui episod acut este extrem de important. Deoarece aripiprazolul nu este un medicament sedant și are afinitate scăzută pentru receptorii histaminici și muscarinici, pacienții tratați cu aripiprazol pot avea nevoie să fie tratați cu medicamente sedative pentru a controla anxietatea sau agitația. Se recomandă ca la tratamentul cu aripiprazol să se adauge o benzodiazepină sau un medicament cu proprietăți antihistaminice sau anticolinergice, cum ar fi hidroxizina, niaprazina, difenhidramină sau clorpromazina (în cazul pacienților rezistenți la tratament pentru care poate fi indicată utilizarea a doi agenți neuroleptici). De asemenea, se sugerează ca aripiprazolul 30 mg/zi, care poate avea un efect sedant mai mare decât dozele mai mici, să fie luat în considerare pentru majoritatea pacienților internați cu episoade acute. Tratamentul cu aripiprazol poate fi început fie în spital, fie în ambulatoriu, cu o progresie mai lentă până la doza maximă recomandată pentru pacienții din ambulatoriu. Ca și în cazul altor medicamente antipsihotice, pacienții din ambulatoriu care încep tratamentul cu aripiprazol trebuie monitorizați în mod regulat prin apeluri telefonice sau alte contacte cu aparținătorii în primele 2 până la 3 săptămâni de tratament. Tabelul 3 prezintă dozele și schemele de administrare propuse pentru aripiprazol care au fost, din experiența noastră, eficiente în managementul episodului acut la pacienții cu schizofrenie.
Pacienți fără tratament și fără medicamente. Deoarece pacientul naiv la tratament se confruntă, în general, cu un episod psihotic pentru prima dată, intervenția promptă este esențială pentru a reduce severitatea episodului acut; cu toate acestea, este la fel de important să se asigure că diagnosticul de schizofrenie este corect. În general, odată ce diagnosticul de schizofrenie a fost confirmat, dacă aripiprazolul este tratamentul de primă linie ales, pacienții cu primul episod trebuie tratați cu o doză inițială de 10-15 mg/zi, dar la pacienții sensibili la medicamente, doza inițială recomandată poate fi de 5 mg/zi timp de 1 sau 2 săptămâni, după care trebuie evaluată necesitatea de a crește doza la 10 sau 15 mg/zi. Deoarece aripiprazolul nu pare să aibă efecte sedative semnificative la dozele terapeutice recomandate, poate fi necesară o sedare suplimentară, în special la pacientul agitat. Benzo-diazepinele (lorazepam) au fost utilizate pe scară largă în acest context. Alternativ, medicamente precum acidul valproic și gabapentina au fost utilizate pentru a controla agitația. La pacienții agitați, agresivi, care nu au primit tratament, este preferabil să se înceapă tratamentul în mediul spitalicesc, dacă este posibil, ajustarea ulterioară a dozei fiind efectuată în ambulatoriu, pe măsură ce simptomele se stabilizează.
Omisiunea de apariție a unui episod acut la un pacient care în prezent nu primește medicamente, dar care a fost tratat anterior cu un agent antipsihotic, poate necesita o doză inițială de 15 mg/zi. Dacă controlul agitației este o problemă majoră, doza maximă de 30 mg/zi, care poate avea unele efecte sedative, poate fi obținută în ziua 2 în mediul spitalicesc. Dacă apar probleme de tolerabilitate cu doze mari de aripiprazol, se recomandă reducerea dozei (de la 30 mg/zi la 15 mg/zi sau de la 15 mg/zi la 10 mg/zi). Din experiența noastră, aripiprazolul 30 mg/zi este în general bine tolerat și nu au fost observate diferențe semnificative în ceea ce privește apariția efectelor adverse în intervalul 10-30 mg/zi. După cum s-a menționat mai sus, lorazepamul poate fi utilizat pentru a ajuta la controlul agitației în timpul fazei acute, cu rezultate bune; alternativ, pot fi utilizate medicamente precum acidul valproic sau gabapentina.
Pacienți cu nivel scăzut/necompliant. La un pacient slab/incompliant care recidivează în timpul tratamentului cu antipsihoticul prescris în mod curent, este important să se afle când a fost întrerupt tratamentul (cât timp a stat pacientul fără medicamente) și de ce a fost întrerupt tratamentul. Motivele pentru complianța scăzută/nerespectarea tratamentului pot include simptome reziduale sau refractare și efecte adverse ale tratamentului. La acest grup de pacienți, este important să se țină cont de utilizarea unui agent antipsihotic anterior și de posibilele efecte ale acestuia asupra diferitelor sisteme de neurotransmițători. Simptomele de sevraj nu sunt neobișnuite dacă medicamentele administrate anterior au avut o activitate antihistaminică sau anticolinergică puternică. Prin urmare, se recomandă administrarea concomitentă de medicamente sedative (benzodiazepine) în timpul recidivei.
Dosajele de aripiprazol pentru pacienții cu nivel scăzut/necompliant sunt similare cu cele recomandate pentru pacientul acut agitat fără medicamente. În cazul în care controlul agitației reprezintă o problemă, doza maximă de 30 mg/zi poate fi obținută în ziua 2 în mediul spitalicesc. Din motive de siguranță, în mediul ambulatoriu, pacientul acut agitat, slab/necompliant, poate beneficia de o doză inițială de aripiprazol de 15 mg/zi, care poate fi crescută mai treptat până la 30 mg/zi în funcție de răspunsul clinic la tratament.
La pacienții neagitați, se recomandă o doză inițială de 10 mg/zi, cu evaluare după 2 săptămâni pentru a crește doza la 15 mg/zi dacă este necesar. Dacă răspunsul terapeutic este insuficient, doza poate fi crescută până la 30 mg/zi. Dacă apar probleme de tolerabilitate, se recomandă reducerea dozei la 10 mg/zi.
Pentru a evita recidivele la pacientul schizofrenic, este important să se continue tratamentul antipsihotic după stabilizarea pacientului după un episod acut. Cu toate acestea, chiar și pacienții relativ stabili care primesc tratament de întreținere cu un alt antipsihotic (de obicei un agent antipsihotic de a doua generație) pot fi nevoiți să treacă la aripiprazol din cauza lipsei de eficacitate sau a efectelor adverse inerente tratamentului lor. Acestea pot include EPS, creștere în greutate, hiperglicemie, hiperlipidemie, afecțiuni cardiovasculare și creșterea prolactinei serice. Alte motive pot include o complianță scăzută, un răspuns incomplet la tratament sau o calitate a vieții mai puțin satisfăcătoare. Unele dintre principalele puncte forte ale aripiprazolului sunt eficacitatea sa în ceea ce privește simptomele pozitive și negative, beneficiile cognitive și profilul său favorabil de tolerabilitate în ceea ce privește EPS, greutatea, profilul lipidic și nivelul prolactinei. În ceea ce privește siguranța, profilul metabolic favorabil al aripiprazolului ar putea fi privit ca un factor important în tratamentul pe termen lung. În plus, lipsa efectelor sedative la doze eficace din punct de vedere clinic (10 mg/zi și 15 mg/zi) ar putea contribui la motivarea pacienților de a continua tratamentul de întreținere cu aripiprazol. Atunci când se ia în considerare terapia de întreținere, este important să ne amintim, de asemenea, că odată ce simptomele principale, pozitive și negative, sunt sub control, pacientul beneficiază foarte mult de o combinație de farmacoterapie și tratament psihosocial. Această strategie ar trebui să îi ajute pe pacienți să profite la maximum de potențialul de îmbunătățire a funcționării sociale facilitat de activitatea cu spectru larg a aripiprazolului.
Strategie de comutare. Recidiva poate apărea în timpul tratamentului cu orice agent antipsihotic ca o consecință a lipsei de eficacitate a medicației sau din cauza progresiei bolii. Dacă recidiva este rezultatul aplicării incorecte a terapiei, tratamentul antipsihotic anterior trebuie ajustat și reevaluat înainte de schimbarea medicației. De asemenea, ar trebui să se înțeleagă motivele nerespectării tratamentului înainte de a se face o schimbare de tratament. După confirmarea faptului că complianța la tratament a fost acceptabilă și că tratamentul anterior a fost administrat corect, se poate recomanda trecerea la un alt antipsihotic.
Când se schimbă regimul de tratament la un pacient aflat în prezent sub medicație, este important să se adopte o strategie care să evite posibilele reacții de ricoșeu rezultate în urma trecerii la un antipsihotic cu un profil de receptor diferit.
În tabelul 4 este prezentată strategia recomandată de noi pentru trecerea la aripiprazol de la un alt agent antipsihotic. Deși există mai mult de o strategie de comutare potențial sigură, sugerăm ca, atunci când este posibil, să se utilizeze o abordare prudentă și treptată care să implice reducerea treptată a medicației inițiale. Din motive de siguranță, recomandăm, de asemenea, ca pacienților agitați din ambulatoriu care se confruntă cu o recidivă în timpul unui tratament de întreținere adecvat cu un alt agent să li se administreze o doză inițială de aripiprazol mai mică decât pacienților spitalizați (10 mg/zi față de 15 mg/zi). Pacienții neagitați spitalizați și ambulatoriali care se confruntă cu un episod acut pot beneficia de aceeași strategie de comutare descrisă pentru pacienții ambulatoriali agitați. Aripiprazolul are o afinitate histaminică și colinergică mult mai redusă decât majoritatea celorlalte antipsihotice și, dacă comutarea este efectuată prea rapid, pot fi observate simptome de sevraj, în special dacă antipsihoticul anterior avea activitate antihistaminică sau anticolinergică sedativă. Astfel de evenimente adverse pot fi controlate prin administrarea de medicamente anticolinergice sau antihistaminice, dar trecerea de la agenți cu activitate anticolinergică și/sau antihistaminică puternică trebuie să se facă lent, încorporând suprapunerea medicației anterioare cu aripiprazol timp de 4-6 săptămâni, pentru a evita inducerea unui sindrom de sevraj care poate mima reapariția psihozei sau a agitației, akatisiei, anxietății sau insomniei.
Un alt motiv pentru utilizarea unei treceri treptate la aripiprazol este acela că se poate concepe că, datorită agonismului parțial al receptorilor de dopamină, aripiprazolul poate exercita o activitate agonistă exagerată a dopaminei dacă primul antipsihotic este retras prea repede, lăsând un mediu de receptori de dopamină reglați.
În plus, timpul de înjumătățire lung al aripiprazolului poate necesita până la 7-10 zile de tratament pentru a obține o activitate antidopaminergică adecvată care să compenseze suficient de mult reducerea rapidă a blocadei dopaminei atunci când primul agent este retras brusc. Agitația în cursul oricărui tratament antipsihotic poate fi interpretată în mod incorect ca o indicație că medicamentul nu este eficient. Este important să se știe că medicamentele antipsihotice ating în general starea de echilibru după 1-2 săptămâni și că, prin urmare, este recomandabil să se monitorizeze și să se controleze orice simptome care pot reflecta o exacerbare a schizofreniei în această perioadă de timp. Preferința noastră pentru o abordare conservatoare a trecerii pacienților la aripiprazol este conformă cu recomandările din literatura de specialitate care favorizează o abordare conservatoare în ceea ce privește strategiile de schimbare a agenților antipsihotici în general.
Strategia de comutare la aripiprazol are o abordare diferită de cea descrisă mai sus atunci când pacientul este comutat de la clozapină. Deoarece clozapina este limitată la pacienții care sunt rezistenți la alte tratamente, trecerea la un alt agent antipsihotic trebuie recomandată numai în acele cazuri cu efecte adverse grave legate de clozapină. Trecerea de la clozapină la aripiprazol trebuie efectuată foarte lent. În unele cazuri, trecerea poate dura luni de zile pentru a fi finalizată. Experiența clinică în această situație este oarecum limitată și am constatat că este dificil să se elimine complet clozapina. Cu toate acestea, doza poate fi redusă treptat până la 50% din doza de întreținere fără prea multe probleme, iar o posibilă strategie pentru diminuarea efectelor adverse ale clozapinei, menținând în același timp eficacitatea antipsihotică, este adăugarea aripiprazolului la un regim de întreținere cu clozapină în doză mică (50% din doza uzuală de întreținere).
În concordanță cu constatările din studiile clinice, cele mai frecvente efecte adverse legate de aripiprazol în practica noastră includ cefaleea, greața, insomnia și acatisia. În timpul trecerii la aripiprazol, a fost observată ocazional diaree la pacienții noștri. Doza de 30 mg/zi poate duce la mai multă sedare decât dozele mai mici, dar este totuși bine tolerată. Tratamentul efectelor adverse este important pentru a menține complianța la schema de tratament.
Durerile de cap și greața sunt adesea tranzitorii și dispar de obicei după câteva zile de tratament. Greața, dacă este prezentă, tinde să apară în principal în primele zile de tratament și poate fi controlată prin reducerea dozei de aripiprazol sau prin administrarea medicamentului cu alimente. Dacă nu se rezolvă prin aceste metode, poate fi necesar un antiemetic.
Insomnia poate fi, în general, controlată fie prin trecerea la administrarea de dimineață a aripiprazolului, fie prin adăugarea unui tratament sedativ, cum ar fi o benzo-diazepină sau un agent antihistaminic. Unii dintre pacienții noștri au raportat o bună ameliorare prin împărțirea dozei zilnice unice în două doze semigilare administrate dimineața și seara.
Akatiaza apare la unii pacienți la începerea tratamentului, este în general tranzitorie și de severitate ușoară până la moderată și poate fi controlată cu benzodiazepine, antagoniști ai β-adrenoceptorilor sau, în unele cazuri, cu gabapentin. Avantajul benzodiazepinelor este că acestea pot controla, de asemenea, anxietatea, agitația, insomnia, tensiunea și greața ușoară la pacienții cu un episod acut. Acatizia poate necesita uneori o scădere a dozei de aripiprazol, dar, invers, în experiența noastră, este posibil ca atunci când acatizia seamănă foarte mult cu agitația să se observe o ameliorare prin creșterea dozei.
.