Grupa farmacoterapeutică: Antihistaminice pentru uz sistemic, alte antihistaminice pentru uz sistemic. Cod ATC: RO6AX29.
Farmacologie: Farmacodinamică: Bilastina este un antagonist al histaminei cu acțiune îndelungată, nesedant, cu afinitate selectivă pentru receptorii periferici H1 și fără afinitate pentru receptorii muscarinici.
Bilastina a inhibat reacțiile cutanate de tip wheal și flare induse de histamină timp de 24 de ore după doze unice.
În studiile clinice efectuate la pacienți adulți și adolescenți cu rinoconjunctivită alergică (sezonieră și perenă), bilastina 20 mg, administrată o dată pe zi timp de 14-28 de zile, a fost eficientă în ameliorarea simptomelor precum strănut, secreții nazale, prurit nazal, congestie nazală, prurit ocular, lăcrimare și roșeață oculară. Bilastina a controlat eficient simptomele timp de 24 de ore.
În două studii clinice efectuate la pacienți cu urticarie idiopatică cronică, Bilastina 20 mg, administrată o dată pe zi, timp de 28 de zile, a fost eficientă în ameliorarea intensității mâncărimii și a numărului și dimensiunilor prezenței zvâcniturilor, precum și a disconfortului pacienților datorat urticariei. Pacienții și-au îmbunătățit condițiile de somn și calitatea vieții.
Nu a fost observată nicio prelungire relevantă din punct de vedere clinic a intervalului QTc sau orice alt efect cardiovascular în studiile clinice efectuate cu bilastină, chiar și la doze de 200 mg zilnic (de 10 ori doza clinică) timp de 7 zile la 9 subiecți, sau chiar și atunci când a fost administrată în coadministrare cu inhibitori ai P-gp, cum ar fi ketoconazol (24 de subiecți) și eritromicină (24 de subiecți). În plus, a fost efectuat un studiu QT amănunțit care a inclus 30 de voluntari.
În studiile clinice controlate, la doza recomandată de 20 mg o dată pe zi, profilul de siguranță la nivelul SNC al bilastinei a fost similar cu cel al placebo, iar incidența somnolenței nu a fost diferită statistic față de placebo. Bilastina în doze de până la 40 mg q.d. nu a afectat performanța psihomotorie în studiile clinice și nu a afectat performanța la un test standard de conducere auto.
Pacienții mai în vârstă (≥ 65 de ani) incluși în studiile de fază II și III nu au prezentat diferențe de eficacitate sau siguranță față de pacienții mai tineri.
Populația pediatrică: Adolescenții (12 ani până la 17 ani) au fost incluși în dezvoltarea clinică. 128 de adolescenți au primit bilastină în timpul studiilor clinice (81 în studiile dublu-orb în rino-conjunctivita alergică). Alți 116 subiecți adolescenți au fost randomizați la comparatori activi sau placebo. Nu au fost observate diferențe de eficacitate și siguranță între adulți și adolescenți.
Agenția Europeană pentru Medicamente a amânat obligația de a prezenta rezultatele studiilor cu BILAXTEN la un subgrup al populației pediatrice în tratamentul rinoconjunctivitei alergice și în tratamentul urticariei (vezi pct. Uz pediatric la punctul Posologie &Administrare).
Farmacocinetică: Absorbție: Bilastina este rapid absorbită după administrarea orală, cu un timp până la concentrația plasmatică maximă de aproximativ 1,3 ore. Nu s-a observat nicio acumulare. Valoarea medie a biodisponibilității orale a Bilastinei este de 61%.
Distribuție: Studiile in vitro și in vivo au arătat că bilastina este un substrat al Pgp (vezi interacțiunea cu ketoconazolul, eritromicina și diltiazem la punctul Interacțiuni) și al OATP (vezi interacțiunea cu sucul de grapefruit la punctul Interacțiuni). Bilastina nu pare a fi un substrat al transportatorului BCRP sau al transportatorilor renali OCT2, OAT1 și OAT3. Pe baza studiilor in vitro, nu este de așteptat ca Bilastina să inhibe următorii transportatori în circulația sistemică: P-gp, MRP2, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 și NTCP, deoarece a fost detectată doar o inhibiție ușoară pentru P-gp, OATP2B1 și OCT1, cu o CI50 estimată ≥ 300 μM, mult mai mare decât Cmax plasmatică clinică calculată și, prin urmare, aceste interacțiuni nu vor fi relevante din punct de vedere clinic. Cu toate acestea, pe baza acestor rezultate, nu poate fi exclusă inhibarea de către bilastină a transportatorilor prezenți în mucoasa intestinală, de exemplu P-gp.
La doze terapeutice, bilastina este legată în proporție de 84-90% de proteinele plasmatice.
Biotransformare: Bilastina nu a indus sau inhibat activitatea izoenzimelor CYP450 în studiile in vitro.
Eliminare: Într-un studiu de bilanț masic efectuat la voluntari sănătoși, după administrarea unei doze unice de 20 mg de 14C-bilastină, aproape 95% din doza administrată a fost recuperată în urină (28,3%) și fecale (66,5%) sub formă de bilastină neschimbată, ceea ce confirmă faptul că bilastina nu este metabolizată în mod semnificativ la om. Timpul mediu de înjumătățire prin eliminare calculat la voluntari sănătoși a fost de 14,5 h.
Liniaritate: Bilastina prezintă o farmacocinetică liniară în intervalul de doze studiat (de la 5 la 220 mg), cu o variabilitate interindividuală scăzută.
Instabilitate renală: Într-un studiu efectuat la subiecți cu insuficiență renală, ASC0-∞ medie (SD) a crescut de la 737,4 (±260,8) ngxhr/ml la subiecții fără insuficiență (GFR: > 80 ml/min/1,73 m2) la: 967,4 (±140,2) ngxhr/ml la subiecții cu insuficiență ușoară (GFR: 50-80 ml/min/1,73 m2), 1384,2 (±263,23) ngxhr/ml la subiecții cu insuficiență moderată (GFR: 30 – <50 ml/min/1,73 m2) și 1708,5 (±699,0) ngxhr/ml la subiecții cu insuficiență severă (GFR: < 30 ml/min/1,73 m2). Timpul de înjumătățire mediu (SD) al bilastinei a fost de 9,3 h (± 2,8) la subiecții fără insuficiență, de 15,1 h (± 7,7) la subiecții cu insuficiență ușoară, de 10,5 h (± 2,3) la subiecții cu insuficiență moderată și de 18,4 h (± 11,4) la subiecții cu insuficiență severă. Excreția urinară a bilastinei a fost practic completă după 48 -72 h la toți subiecții. Nu se așteaptă ca aceste modificări farmacocinetice să aibă o influență relevantă din punct de vedere clinic asupra siguranței bilastinei, deoarece nivelurile plasmatice ale bilastinei la pacienții cu insuficiență renală sunt încă în intervalul de siguranță al bilastinei.
Insuficiență hepatică: Nu există date farmacocinetice la subiecții cu insuficiență hepatică. Bilastina nu este metabolizată la om. Deoarece rezultatele studiului privind insuficiența renală indică faptul că eliminarea renală contribuie majoritar la eliminare, se așteaptă ca excreția biliară să fie doar marginal implicată în eliminarea bilastinei. Nu se așteaptă ca modificările funcției hepatice să aibă o influență relevantă din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii bilastinei.
Persoane în vârstă: Sunt disponibile numai date limitate la subiecții cu vârsta peste 65 de ani. Nu au fost observate diferențe semnificative din punct de vedere statistic în ceea ce privește PC a bilastinei la persoanele în vârstă de peste 65 de ani comparativ cu populația adultă cu vârsta cuprinsă între 18 și 35 de ani.
Populația pediatrică: Nu sunt disponibile date farmacocinetice la adolescenți (12 ani până la 17 ani), deoarece extrapolarea din datele pentru adulți a fost considerată adecvată pentru acest produs.
Toxicologie: Date preclinice privind siguranța: Datele neclinice cu bilastina nu relevă nici un pericol special pentru om, pe baza studiilor convenționale de farmacologie de siguranță, toxicitate la doze repetate, genotoxicitate și potențial carcinogen.
În studiile de toxicitate pentru reproducere efectele bilastinei asupra fătului (pierderi pre- și post-implantare la șobolani și osificarea incompletă a oaselor craniene, a sternebrelor și a membrelor la iepuri) au fost observate numai la doze toxice pentru mamă. Nivelurile de expunere la NOAEL sunt suficient de mult în exces (> de 30 de ori) față de expunerea umană la doza terapeutică recomandată.
Într-un studiu de fertilitate la șobolani, bilastina administrată pe cale orală până la 1000 mg/kg/zi nu a indus niciun efect asupra organelor de reproducere feminine și masculine. Indicii de împerechere, fertilitate și sarcină nu au fost afectați.
După cum s-a observat într-un studiu de distribuție la șobolani cu determinarea concentrațiilor de medicament prin autoradiografie, bilastina nu se acumulează în SNC.
.