Cum să concepeți un studiu de stabilire a dozei utilizând metoda reevaluării continue

Descris și discutat aici parametrii cheie care sunt necesari pentru a înființa și derula un studiu CRM. Aceștia sunt: Numărul de doze; Nivelul de toxicitate țintă; Modelul doză-toxicitate; Scheletul doză-toxicitate; Metoda de inferență; Reguli de decizie; Dimensiunea eșantionului și dimensiunea cohortei; Modificări de siguranță; și Reguli de oprire.

Numărul de doze

Considerații statistice și practice stau la baza alegerii numărului și a dozelor de studiat. Cel mai important considerent statistic este dacă dozele și intervalul de doze studiate sunt susceptibile de a permite o estimare precisă a MTD. Figura 1 arată modul în care diferite alegeri ale intervalului de doze afectează selecția MTD în cadrul aceleiași relații doză-toxicitate. Un număr prea mic de doze poate însemna că MTD va fi prost estimată, în timp ce un număr prea mare de doze poate împiedica escaladarea dozei către MTD.

Ce doze sunt investigate într-un studiu este adesea determinată de restricții practice. Pentru tratamentele orale, de exemplu, nivelurile dozelor pot crește în funcție de numărul de comprimate. În cazul în care tratamentul este produs special pentru studiu (ca în cazul studiilor first-in-man), finanțele pot limita numărul de niveluri de doză care pot fi fabricate. Cu toate acestea, tehnici precum scalarea alometrică pot fi utilizate pentru a alege ce doze ar trebui să fie studiate . Într-o analiză a 197 de studii de fază I publicate între 1997 și 2008, numărul mediu de niveluri de doză explorate a fost de cinci (intervalul 2-12) .

Nivelul de toxicitate țintă

Posibilitatea acceptabilă ca un pacient să se confrunte cu o DLT (TTL) trebuie să fie stabilită înainte de începerea studiului. TTL depinde de boală, de tratamentul în curs de investigare, de disponibilitatea opțiunilor alternative de tratament, de starea de performanță a pacienților și de evenimentele adverse asociate probabile incluse în definiția DLT. TTL este determinată de expertiza clinică, de dovezile din studiile anterioare și de îndrumarea statisticianului studiului. Adesea, TTL este stabilit între 20 și 35%, dar unele studii au stabilit TTL până la 40% .

Modelul doză-toxicitate

Trebuie să precizăm cum vom modela relația dintre doză și riscul de a observa o DLT. Modelul doză-toxicitate descrie probabilitatea ca un pacient să observe o DLT la o anumită doză (relația doză-toxicitate). Modelul este o funcție matematică fixă care crește monoton în funcție de doză, adică pe măsură ce doza crește, crește și probabilitatea de a observa o DLT. Modelul se scrie ca F(β, d), unde F(-,-) este funcția doză-toxicitate aleasă (a se vedea tabelul 1), β este un vector de unul sau mai mulți parametri care modifică forma relației doză-toxicitate, iar d este eticheta de doză pentru o anumită doză de medicament. Figura 2 prezintă unele relații doză-toxicitate pentru diferite alegeri de funcții și valori ale parametrilor.

Scheletul doză-toxicitate

Selectarea unui model pentru relația doză-toxicitate poate părea descurajantă la început. Cu toate acestea, ne putem asigura că modelul ales are o formă sensibilă pe nivelurile de doză de interes prin specificarea unui schelet. Scheletul este setul de probabilități DLT așteptate la nivelurile de doză de interes și este specificat de unul sau mai mulți medici înainte de studiu. Pentru un studiu cu k niveluri de doză, echipa clinică specifică o estimare medie prealabilă pentru probabilitatea de DLT la fiecare doză. Acestea sunt notate aici ca p1, …, …, pk (scheletul) și sunt doar constrânse să fie monoton crescătoare și distincte unele de altele. Pentru modelul de doză-toxicitate F(-,-), eticheta de doză pentru a i-a doză este atunci di, astfel încât pi = F(β*, di). Aici, β* poate fi media sau mediana anterioară a parametrului β al modelului. Utilizarea etichetelor de doză asigură faptul că modelul se potrivește bine scheletului înainte de studiu; scara reală a dozei de medicament nu contează. Alegerile comune ale modelului, valorile de referință anterioare și etichetele de doză rezultate sunt prezentate în tabelul 1. Un exemplu de transformare a dozelor specifice unui medicament în etichete de doză este prezentat în figura 3 (calculele sunt prezentate în tabelul A1 (Fișier suplimentar 1: Anexa A)).

În cele din urmă, alegerea modelului și a scheletului nu sunt unice, deoarece diferite asocieri ale modelului de doză-toxicitate și ale scheletului pot conduce la recomandări identice de reducere a dozelor după o anumită secvență de observații . În ceea ce privește modelul logistic cu un singur parametru, valoarea interceptului fix (setată la 3 în tabelul 1) nu afectează forma modelului doză-toxicitate. Cu toate acestea, valoarea interceptului fix afectează etichetele de doză rezultate și intervalele credibile. La conceperea unui studiu privind capecitabina în combinație cu epirubicina și ciclofosfamida la pacienți cu cancer de sân avansat, Morita a arătat că modificarea valorii interceptului a deplasat cea mai mare incertitudine în ceea ce privește riscul de DLT de la doza cea mai mică la doza cea mai mare. Prin urmare, dacă se utilizează modelul logistic cu un singur parametru, intercepția poate fi aleasă pentru a oferi incertitudini anterioare în jurul nivelurilor de doză care să corespundă așteptărilor clinice.

Câteva lucrări au investigat modul în care numărul de parametri ai modelului afectează proprietățile teoretice și caracteristicile operaționale ale unui design CRM, inclusiv șansa de a estima fiecare doză ca fiind MTD, procentul de pacienți alocați fiecărui nivel de doză, dimensiunea medie a eșantionului și proporția medie de pacienți care vor prezenta un DLT . Utilizarea unui model cu unul sau doi parametri afectează cât de puternic influențează datele la doze mai mici alegerea următoarei doze. Un model cu un singur parametru are mai multe șanse de a face recomandări care conduc la o escaladare mai rapidă a dozelor, ceea ce duce la un studiu mai eficient, dar expune participanții la un risc mai mare de a se confrunta cu DLT-uri. Un model cu doi parametri este probabil să estimeze mai bine forma întregii relații doză-toxicitate , dar identifică mai puțin eficient MTD; poate dura mai mult timp pentru a ajunge la MTD, deoarece trebuie estimați doi parametri, și pot exista dificultăți în ajustarea modelului sau în obținerea unor estimări consecvente ale parametrilor modelului .

Deși nu putem cunoaște adevărata formă a relației doză-toxicitate, recomandările de doză făcute după fiecare cohortă se vor apropia mai mult de MTD. Cu siguranță, cu un model cu un singur parametru, vom ajunge la o estimare fiabilă a MTD (și a probabilității sale de DLT), chiar dacă estimările noastre pentru dozele mai îndepărtate sunt inexacte. Acest rezultat este insensibil la modelul și etichetele de doză utilizate , deși probabilitățile scheletului ar trebui să fie distanțate rezonabil de bine. Un schelet cu probabilități DLT anterioare prea apropiate va duce la o creștere mai lentă a dozei, iar un schelet cu probabilități DLT anterioare prea îndepărtate va duce la o convergență slabă către MTD . Lee și Cheung și Cheung și Cheung au propus alegerea unui schelet prin specificarea TTL și a unui interval de indiferență. Acesta este un interval de probabilitate în interiorul căruia medicul este mulțumit ca probabilitatea DLT a MTD să se încadreze. De exemplu, un TTL de 25 %, plus sau minus 5 %, dă un interval de indiferență de . Un exemplu de alegere a unui schelet folosind abordarea intervalului de indiferență este prezentat în Fișierul suplimentar 1: Anexa B.

După ce au fost specificate numărul de niveluri de doză, TTL, modelul doză-toxicitate și scheletul, pot fi discutate alte componente ale proiectului de studiu.

Inferență

Pentru a lua decizii prin combinarea datelor de studiu acumulate și a altor dovezi, trebuie să precizăm modul în care intenționăm să facem inferențe statistice cu privire la parametrul (parametrii) modelului și, prin urmare, la probabilitatea DLT estimată la fiecare doză.

Se poate utiliza o abordare bazată pe verosimilitate; parametrul (parametrii) modelului (notat(e) β anterior) este (sunt) estimat(e) prin aplicarea metodelor de verosimilitate maximă la datele de studiu. Toate pachetele majore de software statistic pot efectua aceste analize. Metodele de maximă verosimilitate pot fi utilizate numai cu date de răspuns eterogene (adică, cel puțin un răspuns DLT și un răspuns non-DLT) pentru a calcula estimările parametrilor . Pentru a obține date de răspuns eterogene, modelul este împărțit în două etape. Pacienții individuali, sau cohorte mici de pacienți, sunt repartizați secvențial la niveluri de doză din ce în ce mai mari până când se observă prima DLT. Proiectarea bazată pe modelul de verosimilitate preia apoi controlul; o estimare de maximă verosimilitate a parametrului modelului este utilizată pentru a actualiza probabilitățile DLT estimate .

O altă abordare este utilizarea inferenței bayesiene. O distribuție de probabilitate anterioară este atribuită parametrului (parametrilor) modelului, ceea ce se traduce prin atribuirea unei credințe anterioare (și a unei anumite incertitudini) la probabilitatea de DLT la fiecare doză. Credințele anterioare și incertitudinile pot fi derivate din diferite surse de informații, cum ar fi lucrările preclinice, opiniile clinice și datele din studiile anterioare . În cazul în care nu sunt disponibile date prealabile relevante, se pot utiliza premise vagi adecvate . În cazul în care se consideră că fiecare doză are aceeași probabilitate de a fi MTD înainte de studiu, se poate obține o premisă „cel mai puțin informativă” pentru a reflecta această convingere .

Datele de la pacienții din cadrul studiului sunt utilizate pentru a actualiza distribuția anterioară a parametrului (parametrilor) modelului, ceea ce dă o distribuție posterioară pentru parametrul (parametrii) modelului și, prin urmare, convingeri posterioare pentru probabilitatea de DLT la fiecare doză. Aceste probabilități posterioare sunt utilizate pentru a lua decizii de creștere a dozei. Prin evaluarea caracteristicilor de funcționare a unui model cu o anumită valoare anterioară într-o varietate de scenarii, distribuția anterioară poate fi recalibrată până când modelul face recomandări pentru creșterile de doză și pentru MTD de care echipa de studiu este mulțumită . Acest proces iterativ ajută la asigurarea faptului că designul este configurat în mod corespunzător pentru studiu.

Reguli de decizie

În cadrul unei abordări CRM, nu atribuim următorul (următorii) pacient(i) la un nivel de doză doar pe baza proporției de pacienți cu DLT la nivelul de doză curent. Utilizarea unui model permite împrumutul de informații între nivelurile de doză. Aflăm mai multe despre riscul de toxicitate al altor niveluri de doză pe baza datelor acumulate, ceea ce îmbunătățește eficiența studiului. Putem adapta doza pentru următorul pacient sau cohortă prin estimarea probabilității de DLT pentru fiecare nivel de doză, fie printr-o abordare bazată pe verosimilitate, fie printr-o abordare bayesiană, și apoi prin alegerea nivelului de doză utilizând o regulă de decizie specificată. Regulile de decizie posibile includ alegerea dozei cu o probabilitate estimată de DLT cea mai apropiată de TTL sau, mai prudent, alegerea dozei cu o probabilitate estimată de DLT cea mai apropiată de TTL, dar nu mai mare decât aceasta. Prima opțiune permite o escaladare mai rapidă către adevărata MTD, dar poate expune mai mulți pacienți la supradoze. A doua opțiune reduce șansele de supradozare a pacienților, dar poate dura mai mult timp pentru escaladarea spre adevărata MTD.

Dimensiunea eșantionului și dimensiunea cohortei

Dimensiunile eșantioanelor planificate în studiile de fază I sunt, în general, dictate de constrângeri practice, cum ar fi numărul de centre, ratele de recrutare preconizate și numărul de niveluri de doză, mai degrabă decât de constrângeri statistice legate de rata de eroare de tip I sau de puterea minimă pentru testarea unei ipoteze specifice. Cheung a propus formule care utilizează un procent mediu țintă de selectare corectă a MTD (de exemplu, 50 % din timp) pentru a obține o limită inferioară pentru dimensiunea eșantionului de studiu. Putem apoi să folosim simulări pentru a evalua caracteristicile de funcționare ale proiectului cu dimensiunea eșantionului fixată la această limită inferioară și să revizuim dimensiunea eșantionului dacă este necesar. Sugerăm specificarea unei limite inferioare pe baza lucrărilor lui Cheung și a unei limite superioare practice în cererile de finanțare și în protocoalele studiilor.

După ce a fost specificată o dimensiune rezonabilă a eșantionului, cercetătorii pot decide câți pacienți ar trebui să fie dozați la fiecare doză recomandată înainte de a se lua o decizie de escaladare a dozei; aceasta se numește dimensiunea cohortei. O cohortă de mărimea unui pacient va oferi caracteristici de funcționare mai bune decât dozarea simultană a mai multor pacienți la un nivel de doză, deși aceasta din urmă poate reduce durata studiului și, în continuare, este mai performantă decât modelul 3 + 3 . Cerințele de reglementare pot afecta, de asemenea, dimensiunile cohortelor. De exemplu, ni se poate cere să observăm datele de siguranță de la primul pacient înainte de a doza alți pacienți din cohorta respectivă. În urma dezastrelor recente ale studiului de fază I al anticorpului monoclonal TGN1412 de la TeGenero și al inhibitorului de hidrolază a amidelor de acizi grași BIA 10-2474 de la Bial, trebuie să existe măsuri de monitorizare a pacienților în cazul în care se utilizează cohorte de doi sau mai mulți pacienți .

Modificări de siguranță

Se pot face cu ușurință modificări ale modelelor de studiu și ale regulilor de escaladare a dozelor pentru a preveni supradozarea pacienților și pentru a se asigura că un model de studiu are caracteristici de funcționare rezonabile. De exemplu, abordarea CRM originală propunea dozarea primului pacient la valoarea estimată anterior a MTD, dar mulți dintre participanții la studii propun dozarea primului pacient la un nivel mai mic decât acesta (posibil chiar cel mai mic ). Pentru studiul Viola , care a utilizat CRM pentru a găsi MTD a lenalidomidei și azacitidinei la pacienții cu leucemie mieloidă acută recidivată după un transplant alogen de celule stem, s-a considerat că doza de mijloc (a patra) din șapte doze posibile este MTD anterioară. Cu toate acestea, echipa de studiu a ales să înceapă cu doza de sub acest nivel (a treia) . Unii au sugerat să nu se sară peste nivelurile de doză netestate atunci când se face escaladarea pentru a reduce numărul de pacienți expuși la doze toxice . Faries a impus, de asemenea, o escaladare coerentă a dozelor: dacă ultimul pacient a avut o DLT, următorul pacient nu va primi o doză mai mare decât cea a ultimului pacient, chiar dacă modelul o recomandă. În cele mai multe configurații de studiu ale CRM, coerența este garantată , deși acest lucru ar trebui verificat în simulări.

Reguli de oprire

Trebuie să precizăm criteriile de oprire a studiului înainte ca numărul maxim de pacienți să fi fost tratat. Încetarea timpurie poate fi luată în considerare în cazul în care se consideră că MTD este în afara setului planificat de doze (de exemplu, toate dozele sunt prea toxice sau toate dozele au o probabilitate de DLT cu mult sub TTL) sau în cazul în care este puțin probabil ca adăugarea mai multor pacienți în cadrul studiului să furnizeze informații care ar schimba estimarea actuală a MTD. Investigatorii pot întrerupe un studiu dacă: un număr fix de pacienți au fost dozați consecutiv la un nivel de doză ; probabilitatea estimată ca toate nivelurile de doză să aibă o rată de DLT peste (sau sub) TTL este de cel puțin 90 % ; lățimea intervalului de încredere bazat pe verosimilitate sau a intervalului credibil Bayesian pentru MTD atinge un anumit nivel ; probabilitatea ca la următorii m pacienți care vor fi dozați în cadrul studiului să li se administreze același nivel de doză, indiferent de rezultatele DLT observate, depășește un anumit nivel (de exemplu, 90 %) ; sau orice combinație a acestora . Dacă se oprește un studiu după un număr fix de pacienți, numărul ar trebui să fie ales pe baza unui criteriu probabilistic, de exemplu, dacă 10 pacienți consecutivi primesc același nivel de doză, atunci suntem cel puțin 90% siguri că doza curentă este MTD. Prin urmare, este încurajată utilizarea abordărilor probabilistice pentru întreruperea timpurie sau justificarea altor reguli de oprire cu ajutorul probabilităților. În cadrul studiului Viola, studiul ar fi fost întrerupt anticipat pentru toxicitate dacă șansa ca riscul de DLT la cea mai mică doză să fie cu cel puțin 10% peste TTL depășea 72%; acest lucru a fost adaptat pe baza dorinței medicilor de a opri studiul dacă observau un număr neașteptat de DLT la cea mai mică doză .

Evaluarea modelelor prin simulare

După ce a fost specificată o configurație inițială a modelului în conformitate cu parametrii de mai sus, trebuie să înțelegem caracteristicile de funcționare a unui model în diferite scenarii de doză-toxicitate. Acest lucru se realizează cel mai bine prin simularea de către statisticianul de studii a mai multor studii în cadrul fiecărui scenariu. Obiectivele acestor studii de simulare sunt următoarele:

• demonstrează că un proiect are caracteristici de funcționare satisfăcătoare în raport cu standardele echipei de studiu sau oferă rezultate pe care echipa de studiu le poate utiliza pentru a discuta și modifica proiectul;

• formulează o comparație cuprinzătoare a proiectelor alternative, inclusiv a proiectului 3 + 3 și a unui proiect de referință ;

• identificați în mod clar cele mai bune alegeri ale parametrilor;

• justificați dimensiunea eșantionului; și

• oferiți informații pentru a fi utilizate în cererile de finanțare și în protocol.

Caracteristicile operaționale evaluate ar trebui să includă probabilitatea de a selecta fiecare doză ca fiind MTD, numărul/proporția de pacienți cărora li s-a administrat fiecare doză, numărul de DLT per doză și în total, dimensiunea preconizată a eșantionului și durata preconizată a studiului.

Scenariile de doză-toxicitate utilizate în studiul de simulare ar trebui să includă: scenarii în care fiecare doză este, de fapt, MTD; două scenarii extreme, în care cea mai mică doză este peste MTD și cea mai mare doză este sub MTD; și orice alte scenarii pe care clinicienii le consideră plauzibile. Merită să se ia în considerare scenarii improbabile, dar extreme (de exemplu, primele câteva doze sunt cu mult sub MTD, apoi următoarea cea mai mare este cu mult peste MTD) pentru a vedea cum se comportă modelul de studiu. Pentru proiectarea studiului CHARIOT, Frangou et al. au luat în considerare curbele doză-toxicitate reală pe șase niveluri de doză (scheme), care au inclus scenarii în care TTL de 25 % a fost găsită la o doză exactă sau a fost situată între două scheme de doză. Brock și colab. , atunci când au efectuat simulări prealabile pentru studiul Matchpoint, au analizat șase scenarii de doză-toxicitate pe patru niveluri de doză; acestea au inclus două scenarii în care MTD (doza cu un risc așteptat de DLT egal cu 40 %) a fost localizată între două niveluri de doză (Fig. 4).

Studiile de simulare premergătoare procesului ar trebui să fie efectuate în conformitate cu cele mai bune practici recomandate :

• Crearea unui plan de simulare detaliat, inclusiv timpul de configurare preconizat, resursele necesare și timpul total necesar pentru obținerea rezultatelor ;

• Înregistrarea semințelor aleatoare utilizate, pentru a permite replicarea;

• Generați o gamă largă de scenarii de investigat;

• Specificați numărul de replici de simulare necesare pentru a reduce variabilitatea caracteristicilor de funcționare. Deși nu există un număr ideal, cu cât numărul de simulări este mai mare, cu atât variabilitatea rezultatelor este mai mică;

• Executați toate modelele concurente (inclusiv un model 3 + 3) în toate scenariile de simulare pentru a compara caracteristicile de funcționare de interes.

În plus față de simulări, putem evalua recomandările modelului pe baza unui set posibil de date de studiu. Putem calcula în avans fiecare secvență fezabilă de doze care rezultă din diferite răspunsuri DLT/non-DLT de la pacienții din următoarele câteva cohorte; acestea sunt cunoscute sub numele de căi de tranziție a dozelor . Echipa de studiu poate genera căi de tranziție a dozei pentru a vedea dacă modelul prezintă un comportament nedorit, cum ar fi faptul că nu oprește studiul în ciuda observării unei toxicități excesive la doze mici. Modelul poate fi apoi recalibrat pentru a oferi căi de tranziție a dozei de care clinicienii și echipa de studiu sunt mulțumiți. Yap et al. descriu modul în care au utilizat căile de tranziție a dozei pentru a proiecta studiul Viola. Figura 5 ilustrează procesul de proiectare a studiului în întregime. Structura iterativă arată discuțiile care sunt necesare pentru a decide asupra diferitelor aspecte ale proiectării, precum și asupra modului și momentului în care acestea ar trebui să fie evaluate.

Finalizarea proiectului

După ce s-a convenit asupra proiectului de studiu, simulările premergătoare studiului ar trebui să fie documentate, detaliind specificațiile de configurare, ce proiecte au fost comparate în ce scenarii, precum și un rezumat ușor de interpretat al principalelor caracteristici ale proiectului. Acest raport poate fi inclus în anexa la protocol sau în planul de analiză statistică sau poate fi un raport separat care este recunoscut în mod oficial în protocol și în planul de analiză statistică și stocat în dosarul principal al trialului. Oferim o descriere generală a CRM care poate fi utilizată în protocoalele de studiu în fișierul suplimentar 1: Anexa C. Publicul țintă pentru raportul de simulare sunt echipele interne ale proiectului și comitetul de etică a cercetării. Pentru unele studii de stabilire a dozelor, este posibil să fie necesar ca rapoartele de simulare să fie transmise autorităților de reglementare.

Desfășurarea studiului

După ce proiectul de studiu a fost confirmat și studiul a început, nivelul dozei recomandate pentru următorul pacient se determină după cum urmează:

1. i)

   Obțineți datele disponibile privind pacienții aflați în prezent în studiu;

2. ii)

   Actualizați probabilitățile DLT estimate la fiecare doză cu ajutorul modelului;

3. iii)

   Redactați un scurt raport care să detalieze recomandarea dozei din model, împreună cu estimările probabilităților DLT la toate dozele și orice alte cantități de interes; și

4. iv)

   Dacă este necesar, organizați o reuniune a comitetului de stabilire a dozelor (DSC) sau a comitetului de analiză a siguranței (SRC), pentru a decide în mod oficial dacă se utilizează recomandarea modelului sau se recomandă o doză diferită (pe baza unor date suplimentare de toxicitate non-DLT). DSC este alcătuit din cercetători, clinicieni și membri ai grupului de gestionare a studiului. Membrii comitetului participă personal sau prin teleconferință la ședințele de decizie privind dozele și recomandă modul în care ar trebui să se desfășoare studiul pe baza datelor de siguranță acumulate în timpul studiului. Se pot calcula căi de tranziție a dozei pentru una sau mai multe cohorte viitoare pentru a ajuta DSC în recomandările sale.

Rezultatele intermediare ale trialului ar trebui să fie raportate pentru a ajuta DSC în luarea deciziilor. Rezultatele de interes se împart în două categorii: date observate ale studiului, cum ar fi gradele și tipurile de evenimente adverse experimentate de fiecare pacient și numărul de evenimente adverse care sunt clasificate ca DLT; și rezultate probabilistice deduse din modelul doză-toxicitate.

Contenutul raportului

Rezultatele datelor observate ale studiului pot fi prezentate în tabele de frecvență simple. Un tabel cu toate evenimentele adverse observate ca rânduri, cu gradele de toxicitate ca coloane, ar trebui să fie completat cu numărul de pacienți care au prezentat fiecare eveniment advers de un anumit grad. De exemplu, dacă se utilizează sistemul de clasificare Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) al Institutului Național de Cancer , gradele mici (de exemplu, 1 și 2) pot fi combinate, la fel ca și gradele mai mari (3 și 4) dacă, de exemplu, orice eveniment advers de grad 3 sau mai mare este clasificat ca DLT. Orice fatalități observate, clasificate ca evenimente adverse de gradul 5, trebuie raportate separat. Unele publicații de studiu împart aceste date pe niveluri de doză, oferind o defalcare mai precisă a dozelor la care au fost observate evenimentele adverse. Pentru rezultatele probabilistice, recomandăm să se furnizeze probabilitatea estimată (medie/mediană) de DLT pe nivel de doză, cu o anumită măsură a variației sau a intervalului de încredere/credibil, fie într-un tabel, fie într-un grafic.

Software pentru actualizarea modelelor și întocmirea rapoartelor

Au fost dezvoltate mai multe pachete software pentru proiectarea, realizarea și analiza studiilor de determinare a dozelor utilizând modele bazate pe reguli și CRM (tabelul 2). Acestea includ pachete software pentru programe statistice populare (de exemplu, R și Stata), precum și programe autonome cu interfețe utilizator de tip „point-and-click”, dintre care unele sunt disponibile gratuit online. Multe dintre aceste pachete includ instrumente pentru generarea scheletelor și a etichetelor de doză în cadrul diferitelor modele de doză-toxicitate și pentru simularea și desfășurarea de studii utilizând metode bazate pe verosimilitate și metode bayesiene. Fișierele de ajutor sunt disponibile pentru toate programele, iar cele mai multe dintre ele sunt însoțite de exemple.

.