Abstract
Raportăm cazul unui pacient de sex feminin în vârstă de 45 de ani care a dezvoltat diabet fosfatic după administrarea de carboximaltoză ferică. La zece zile după a doua doză, aceasta s-a plâns de oboseală intensă, iar analiza sângelui a arătat un nivel plasmatic al fosfaților de 0,93 mg/dL cu o rată de excreție a fosfaților de 23%. Ea a primit suplimentarea cu fosfat, ceea ce a dus la o îmbunătățire a clearance-ului de fosfat care a persistat timp de două luni. Am analizat și alte cazuri descrise în literatura de specialitate și dorim să atragem atenția asupra acestui efect secundar rar, dar care poate pune viața în pericol.
1. Introducere
Fosfatul joacă un rol cheie în diverse procese biologice. În ultimii ani, au fost obținute noi informații despre reglarea metabolismului fosfatului, inclusiv dovezi tot mai numeroase care sugerează că alți factori decât hormonul paratiroidian (PTH) și vitamina D sunt implicați în menținerea echilibrului fosfatic. S-a demonstrat, de asemenea, că o nouă clasă de factori de reglare a fosfaților, așa-numitele „fosfatonine”, joacă un rol în bolile de pierdere a fosfaților . Printre aceștia, factorul de creștere a fibroblastelor 23 (FGF23) este implicat în diverse boli, inclusiv în rahitismul/osteomalacia hipofosfatemică autosomal dominantă sau în rahitismul/osteomalacia hipofosfatemică indusă de tumori . Adevărata hipofosfatemie poate fi indusă de o scădere a absorbției intestinale nete, de o creștere a excreției urinare de fosfat sau de o mișcare acută a fosfatului extracelular în celule. Apoi, răspunsul renal normal la depleția de fosfat este de a crește reabsorbția de fosfat, ceea ce duce la eliminarea virtuală a excreției urinare de fosfat. Cea mai mare parte a fosfatului filtrat este reabsorbită în tubul proximal prin intermediul cotransportatorului sodiu-fosfat din membrana luminală . În ceea ce privește hipofosfatemia, diabetul de fosfat este definit de un clearance al fosfatului >15 ml/min cu o rată de reabsorbție tubulară proximală <85%. Formula utilizată pentru a calcula excreția fracționată de fosfat (FEPO4) este aceeași cu cea utilizată pentru excreția fracționată de sodiu. FEPO4 ar trebui să fie mult mai mică de 5% (intervalul normal: 5-20%) dacă rinichiul răspunde în mod normal și dacă pierderile renale de fosfat nu reprezintă cauza hipofosfatemiei. Un nivel plasmatic al fosfatului <1 mg/dL poate fi fatal deoarece poate duce la stop cardiac, iar hipofosfatemia severă poate duce la encefalopatie metabolică și, prin urmare, ar putea contribui la apariția mielinolizei centrale și extrapontine . Anemia feriprivă afectează 1-2% dintre adulți, în timp ce deficitul de fier fără anemie este mai răspândit, afectând până la 11% dintre femei. La adulții cu anemie prin deficit de fier, simptomele de prezentare includ, de obicei, slăbiciune, cefalee, iritabilitate, oboseală și intoleranță la efort. Deși simptomele deficienței de fier fără anemie rămân derutante, Vaucher et al. au arătat că suplimentarea cu fier ar trebui discutată la femeile cu oboseală inexplicabilă ale căror niveluri de feritină sunt mai mici de 50 μg/L . Mai mult, în studiul pe termen scurt efectuat de Anker et al. la pacienții cu insuficiență cardiacă cronică și deficit de fier cu sau fără anemie, s-a demonstrat că tratamentul cu carboximaltoză ferică (FCM) intravenos îmbunătățește simptomele, capacitatea funcțională și calitatea vieții . Astfel, tratamentul cu fier, în special preparatul intravenos de FCM, este din ce în ce mai utilizat datorită eficacității sale mai mari și a efectelor secundare reduse, care sunt în principal gastrointestinale, în comparație cu terapia orală cu fier. În 2008, FDA a raportat că hipofosfatemia a fost frecvent întâlnită după administrarea FCM, dar doar un singur pacient a fost raportat cu un nivel de fosfat <1 mg/dL. Descriem cazul unui pacient cu hipofosfatemie profundă după administrarea de FCM.
2. Raport de caz
O femeie africană în vârstă de 45 de ani a avut deficiență de fier timp de 4 ani cauzată de menstruația abundentă. Anamneza sa medicală anterioară includea tuberculoză în 1985 și lobectomie pulmonară pentru aspergilom cu cinci ani înainte. Ea avea 4 copii sănătoși și nu fuma. Gastroscopia efectuată inițial a fost normală. S-a plâns de oboseală și dureri de cap. A luat suplimente orale de fier, dar a dezvoltat efecte secundare care au dus la întreruperea tratamentului. În 2011, a primit două perfuzii de fier zaharat (doză totală: 200 mg) fără niciun impact asupra nivelului de fosfat (2,7 mg/dL după a doua perfuzie). În 2012, rezultatele de laborator au fost nivelul hemoglobinei (Hb) de 9,9 gr/L, feritina serică de 6 μg/L (interval normal: 13-150) și saturația serică a fierului de 6,7 % (interval normal: 15-50). A primit 3 perfuzii suplimentare de fier zaharat (doză totală: 300 mg) care au redus ușor nivelul de fosfat (2,1 mg/dL), dar fără simptome. În 2014, Hb a fost de 9,8 gr/dL, cu o saturație a fierului seric de 6% și feritină serică de 13 μg/L, iar nivelul fosfaților plasmatici înainte de injectarea de FCM a fost de 2,5 mg/dL cu un FEPO4 de 11%. Această creștere moderată a clearance-ului de fosfat s-a datorat probabil deficienței de 25-hidroxivitamină D (25(OH)D3) și hiperparatiroidismului secundar (PTH: 147,2 ng/L, interval normal: 15-65; 25(OH)D3: 9 ng/mL, interval normal: >30). Ea a primit apoi două injecții de FCM (Injectafer, Vifor Pharma) (la interval de o săptămână, doza totală: 1000 mg). La zece zile după a doua perfuzie, s-a plâns de oboseală intensă. Analiza sângelui a arătat un nivel al fosfaților de 0,93 mg/dL cu FEPO4 la 23%, confirmând diagnosticul de diabet fosfatic. Ea a primit suplimente orale de fosfat care au ameliorat oboseala și, la, o lună, nivelul de fosfat a crescut la 1,2 mg/dL cu FEPO4 la 29%. La două luni de la prima administrare, nivelul de fosfat a revenit la valoarea normală la 2,34 mg/dL cu FEPO4 la 13%. Tabelul 1 sintetizează evoluția rezultatelor de laborator înainte și după administrarea FCM, iar evoluția excreției fracționate de fosfat în timp este prezentată în figura 1.
|
||||||||||||||||||||||||||||||
| PTH: hormon paratiroidian; 25(OH)D3: 25-hidroxivitamina D3. | ||||||||||||||||||||||||||||||
3. Discuție
Tulburările de fosfați sunt frecvent întâlnite în ambulatoriul clinic și în secțiile spitalicești. În mediul spitalicesc, Halevy și Bulvik au arătat că hipofosfatemia severă (nivel de fosfat seric mai mic sau egal cu 0,48 mmol/L sau 1,5 mg/dL) s-a dezvoltat predominant în îngrijirea postoperatorie, dar medicamentele cunoscute ca precipitând hipofosfatemia au fost un factor cauzal la majoritatea pacienților. În studiul lor, rata mortalității a fost de 30% la pacienții cu o concentrație de fosfat seric mai mică sau egală cu 0,32 mmol/L (sau 1,0 mg/dL). Cauza decesului și asocierea sa temporală cu cea mai mică concentrație de fosfat observată indică faptul că hipofosfatemia severă ar putea fi un factor care contribuie la mortalitate.
Câteva studii privind injectarea intravenoasă de FCM au raportat o scădere a nivelurilor de fosfat seric. Hipofosfatemia indusă de FCM a fost de obicei asimptomatică și tranzitorie . Am găsit în literatura de specialitate șase cazuri de hipofosfatemie profundă post-injecție intravenoasă de FCM (tabelul 2) . Toate au fost femei cu vârste cuprinse între 24 și 47 de ani. Două paciente suferiseră un transplant de rinichi, una avea antecedente de tulburare anorexică/bulimică, una avea lupus eritematos sistemic cu sindrom antifosfolipidic, iar una suferise un bypass gastric laparoscopic Roux-en-Y cu doi ani înainte. Cel mai frecvent simptom a fost o slăbiciune persistentă în patru cazuri, care a fost asimptomatică în trei cazuri. Greața a fost prezentă într-un caz. Deficitul de 25(OH)D3 cu hiperparatiroidism nu a fost întotdeauna prezent. Fosfatemia după injectare a variat între 0,5 mg/dL și 0,93 mg/dL, iar FEPO4 între 9 și 59%. Hipofosfatemia a apărut de obicei la o săptămână după prima doză de FCM. Într-un caz, pacientul a prezentat vertij, diaree și furnicături la ambele mâini. Ca și în cazul nostru, rezolvarea hipofosfatemiei a necesitat adesea câteva săptămâni în ciuda suplimentării cu fosfat și a fost dificil de realizat. Într-un caz, hipofosfatemia a persistat timp de mai multe luni în ciuda suplimentării. Într-un caz, din cauza anemiei persistente, s-a administrat ulterior o singură perfuzie de sucroză de fier (100 mg Venofer, Vifor), care a dus la o hipofosfatemie profundă (1 mg/dL).
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Homeostazia fosfatului este menținută prin intermediul axei endocrine oso-renale care este reglată în principal de PTH, vitamina D și FGF23. În plus, PTH și FGF23, doi hormoni fosfaturici, reglează, de asemenea, excreția renală de fosfat . În 4 cazuri, a fost prezent hiperparatiroidismul, dar pare puțin probabil ca gradul de hipovitaminoză D cu doar o ușoară creștere a PTH să poată explica de la sine hipofosfatemia profundă. Mai mult, în cazul nostru, nivelul de PTH nu s-a modificat înainte și după injectarea FCM. Hipofosfatemia profundă a apărut la un pacient cu malnutriție , după transplantul renal la doi pacienți care au primit tacrolimus și la doi ani după un bypass gastric laparoscopic Roux-en-Y laparoscopic la un caz. Cu toate acestea, ca în cazul nostru, poate apărea fără malnutriție sau boli renale. Predominanța femeilor se datorează probabil etiologiei anemiei care s-a datorat adesea menstruației abundente. Doza de FCM nu pare să fie corelată cu importanța hipofosfatemiei.
S-a propus ca FGF23 să fie implicat în apariția hipofosfatemiei după administrarea de fier . FGF23 este o fosfatonină secretată de osteocite și osteoblaste care duce la irosirea fosfatului prin inhibarea cotransportatorilor de fosfat dependenți de Na+ în tubulii proximali renali . Wolf și colab. au testat asocierea anemiei prin carență de fier cu nivelurile de FGF23 C-terminal (cFGF23) și FGF23 intact (iFGF23) la 55 de femei cu antecedente de sângerări uterine abundente și au evaluat răspunsul biologic longitudinal pe parcursul a 35 de zile la doze echivalente de fier elementar intravenos, repartizate aleatoriu, sub formă de FCM sau dextran de fier. Aceștia au arătat că deficitul de fier a fost asociat cu niveluri marcate de cFGF23 crescute, dar cu niveluri normale de iFGF23 la momentul inițial. După administrarea de fier, nivelurile de cFGF23 au scăzut cu 80% în ambele grupuri (dextran și carboximaltoză), în timp ce iFGF23 a crescut doar în grupul FCM. Reducerea fosfatului seric a fost însoțită de creșterea excreției fracționate de fosfat, scăderea nivelului de calcitriol și creșterea nivelului de PTH. Autorii au sugerat că fierul intravenos ar putea scădea cFGF23 la om prin reducerea transcripției FGF23, ca la șoareci, în timp ce grupele de carbohidrați din anumite preparate de fier ar putea inhiba simultan degradarea FGF23 în osteocite, ducând la creșteri tranzitorii ale FGF23 și la reducerea fosfatului seric. Schouten și colab. au arătat că nivelurile de fosfat au scăzut la 8 pacienți cărora li s-a administrat fier pe cale intravenoasă de la 3,4 ± 0,6 mg/dl la 1,8 ± 0,6 mg/dl, iar rata de reabsorbție tubulară a fost redusă de la 90% ± 4,8% la 68% ± 13% după o săptămână. Mai interesant, aceștia au arătat, de asemenea, că 1,25(OH)D3 a fost rapid și dramatic inhibată, în timp ce nivelul de PTH a crescut semnificativ în săptămâna 3, precum și nivelul de iFGF23 (de la 43.5 pg/mL (38-49) la 177 pg/mL (199-260)) care s-a corelat cu nivelul fosfatului seric.
La pacienții cu boală renală cronică (CKD) fără dializă, cu toate acestea, cFGF23 a scăzut semnificativ la 3 săptămâni după injectarea FCM, fără modificări ale 1,25(OH)D3. Astfel, se pare că prezența sau absența CKD ar putea duce la diferențe interindividuale. Un studiu care compară apariția hipofosfatemiei la femeile cu deficit de fier secundar hemoragiei uterine abundente tratate cu FCM intravenos față de dextranul de fier este în curs de desfășurare, iar FCM ar putea avea o eficacitate mai mare asupra metabolismului fosfatic. Cu toate acestea, osteomalacia a fost, de asemenea, descrisă la pacienții tratați cu oxid de fier zaharat . În literatura de specialitate nu a fost identificat niciun caz de osteomalacie cu dextran de fier, iar Sanai și colab. au arătat într-un model animal că reabsorbția tubulară a fosforului a fost mai mare la pacienții tratați cu dextran de fier decât la cei tratați cu oxid de fier zaharat și la pacienții netratați.
În concluzie, raportăm cazul unei femei cu diabet fosfatic reversibil și hipofosfatemie profundă după administrarea de FCM. Monitorizarea pe termen lung a nivelului de fosfat este obligatorie în timpul tratamentului cu FCM, iar medicii trebuie să fie conștienți de acest potențial efect secundar. Am analizat retrospectiv toate injecțiile de FCM administrate în spitalele noastre pe parcursul a 3 ani. Dintre cei 50 de pacienți care au primit FCM, trei au dezvoltat hipofosfatemie profundă după injectare (<1 mg/dL). Trebuie remarcat faptul că nivelul de fosfat fusese măsurat doar la 50% dintre pacienți după injectare. Se poate presupune că FGF23 joacă un rol și că anemia de fier, care crește nivelul FGF23, ar putea fi o altă explicație a acestui efect secundar potențial letal. Sunt necesare mai multe studii pentru a evalua impactul injecției intravenoase de FCM în doze mari asupra metabolismului fosfatului și pentru a echilibra raportul beneficiu/risc al acestuia.
Conflict de interese
Autorii declară că nu există niciun conflict de interese în ceea ce privește publicarea acestei lucrări.
.