Dimensiunea tumorii și invazia vasculară prezic metastazele la distanță în cancerul de sân în stadiul I. Gradul distinge metastazele precoce și tardive | Journal of Clinical Pathology

DISCUȚII

În prezent, pacientele cu cancer de sân în stadiul I constituie un grup mare de pacienți cu prognostic bun. Cu toate acestea, tratamentul adjuvant este adesea luat în considerare la aceste paciente, iar mai mulți factori de prognostic sunt utilizați pentru a le selecta pe cele care ar putea beneficia de acest tratament. Studiul nostru de față confirmă importanța mai multor factori de prognostic, care pot fi toți derivați dintr-o simplă lamelă colorată cu hematoxilină și eozină. În analiza univariată, am constatat diferențe semnificative pentru dimensiunea tumorii, gradul Bloom și Richardson, pleomorfismul nuclear, numărul de figuri mitotice și invazia vaselor, așa cum au constatat și alți câțiva autori (analizat recent de Mirza și colaboratorii5). În studiul nostru de față, diferențele în ceea ce privește supraviețuirea fără boală (DFS) nu pot fi explicate prin sub stadializarea, deoarece numărul de ganglioni limfatici examinați a fost același pentru ambele grupuri. Ca și alții14 , nu am putut confirma un dezavantaj pentru un număr mare de ganglioni limfatici negativi, așa cum au constatat Camp et al.15

Dimensiunea tumorii este un factor de prognostic bine stabilit, iar aici confirmăm o diferență în ceea ce privește DFS între tumorile T1 mici și mari, chiar și prin utilizarea analizei multivariate. Alții au făcut observații similare în cazul tumorilor T1 în ceea ce privește DFS,1,16-20 și, de asemenea, în ceea ce privește supraviețuirea generală.16,17,21

Importanța gradului tumoral este mai intens dezbătută.22,23 Gradul, folosind diferite criterii, ca și în studiul nostru de față, a fost raportat ca factor de prognostic în carcinomul în stadiul I.16,24 Gradul a fost făcut mai reproductibil și mai coerent prin modificarea Nottingham a sistemului de gradare Bloom și Richardson.12 Reproductibilitatea acestui sistem de gradare a fost testată și este acceptabilă,25-27 și pare să aibă o valoare prognostică în ceea ce privește DFS și decesul în cancerele cu ganglioni mici negativi.1,3,19-22,27,28 Cu toate acestea, unele studii nu raportează un efect prognostic al gradului în tumorile cu ganglioni negativi.29 În analiza univariată a factorilor de prognostic patologic am găsit, de asemenea, o diferență semnificativă pentru gradul tumoral, dar aceasta a fost pierdută în analiza multivariată, așa cum s-a întâmplat și în alte studii.21,27 Studiile care au păstrat gradul tumoral după analiza multivariată diferă de studiul nostru prin includerea unui număr mai mic de factori de prognostic,1 sau prin includerea doar a recidivelor timpurii și fără recidive tardive.28

„Selecția pe baza mărimii și a gradului tumoral este superioară selecției pe baza mărimii și a indicelui de activitate mitotică, care se consideră a fi echivalentă.”

În studiul nostru, semnificația pe analiza univariată a numărului de figuri mitotice depinde de modul în care sunt reprezentate datele, ceea ce poate explica unele dintre rezultatele aparent contradictorii din literatura de specialitate: este semnificativ atunci când este analizat ca o variabilă continuă, în timp ce nu este semnificativ atunci când este analizat ca o variabilă discretă, indiferent dacă este MAI ⩾ 10 versus < 10 sau dacă există trei grupe de scoruri de număr mitotic. Aceste constatări sunt în concordanță cu alte rapoarte,1,27,28 deși totuși alte studii au găsit o valoare prognostică semnificativă în analiza datelor necontinue.21,30-33 Aceste diferențe pot fi parțial explicate prin utilizarea unor praguri diferite pentru numărul de figuri mitotice, care au fost raportate ca fiind între 0,2 și 30/10 câmpuri de mare putere, definind două și uneori trei grupuri de pacienți.21,30,32,34 O altă problemă a fost distribuția dezechilibrată a cazurilor în funcție de scorul mitotic, ceea ce sporește dificultatea stabilirii unui prag.32 Acest lucru ilustrează faptul că numărarea figurilor mitotice nu este atât de simplă pe cât pare.9 Cu toate acestea, este nevoie de o valoare de prag dacă activitatea mitotică este utilizată în luarea deciziilor terapeutice.

Gradul nuclear și formarea de tubuli au fost raportate în trecut ca factori de prognostic în carcinomul în stadiul I.35 În studiul nostru de față, am confirmat valoarea prognostică a gradului nuclear, dar nu și a formării de tubuli. Cu toate acestea, gradul nuclear a fost pierdut ca factor de prognostic în analiza multivariată, așa cum au constatat și alții.21 Genestie et al. nu au putut, de asemenea, să confirme valoarea prognostică a acestor factori.32 Metodele de notare atât a gradului nuclear, cât și a formării tubulelor au fost criticate ca fiind slab reproductibile.36,37

Modificarea Nottingham a sistemului de clasificare Bloom și Richardson este utilizată pentru carcinomul ductal obișnuit și, de asemenea, pentru tipuri speciale de cancer mamar, cum ar fi carcinomul lobular invaziv, carcinomul tubular și carcinomul coloidal. Cu toate acestea, unele studii arată un prognostic mai bun pentru unele dintre aceste tipuri speciale.16,38 Nu am reușit să confirmăm aceste rezultate, probabil din cauza numărului redus de tipuri speciale de tumori incluse în studiul nostru. Tipul de tumoră nu a făcut diferența pentru metastazele la distanță timpurii sau târzii.

Prezența DCIS este studiată în principal ca factor de prognostic pentru recidiva locală. Unii autori sugerează că DCIS de grad înalt cu calcificări de tip casting este, de asemenea, un factor de prognostic pentru recurența la distanță.39,40 Tabar et al au făcut această sugestie pe baza prezenței calcificărilor de tip casting la mamografie, fără a corela aceste constatări cu lamele patologice.39 Studiul lui Zunzubegui et al a inclus doar 15 paciente cu CDIS de grad înalt, împiedicând o analiză suplimentară a constatărilor lor.40 Noi nu am putut confirma valoarea prognostică a CDIS de grad înalt pentru DFS, așa cum au făcut-o Quiet et al.4

În studiul nostru de față, invazia vaselor este un factor prognostic important pentru DFS și a fost încă semnificativ în analiza multivariată. Observații similare au fost făcute de alții în cancerul mamar cu ganglioni negativi în ceea ce privește DFS,4,16,17,20,28,41,42 și, de asemenea, pentru supraviețuirea generală.17,21,41-43 În studiul lui Rosen et al, prognosticul pacientelor cu boală T1N0 și invazie a vaselor limfatice a fost mai rău decât cel al pacientelor cu boală T1N1 și au sugerat că aceste paciente ar trebui să primească AST.17 Lauria și colab. au constatat, de asemenea, că riscul relativ de deces pentru invazia vaselor limfatice la pacientele cu ganglioni negativi este suficient de ridicat pentru a sugera că aceste paciente ar trebui să primească tratament adjuvant.43 Invazia vaselor limfatice nu este întotdeauna reținută în analiza multivariată,28 iar în unele studii nu este un factor de prognostic.3

Factori de prognostic sunt utilizați în selecția pacientelor, inclusiv a pacientelor cu boală în stadiul I, pentru AST și/sau tratament hormonal. Am aplicat la studiul nostru criteriile de selecție prezentate în recentele orientări olandeze pentru AST pentru a vedea ce pacienți ar fi fost selectați.6 Rezultatele noastre arată că selecția pe baza dimensiunii și a gradului tumoral este superioară selecției pe baza dimensiunii și a MAI, care se consideră a fi echivalentă. Cu toate acestea, se poate observa, de asemenea, că selecția nu este perfectă, deoarece 30 dintre cei 50 de pacienți cu recidivă la distanță nu ar fi fost selectați pentru tratamentul adjuvant. În plus, 11 dintre cei 50 de pacienți de control fără recidivă la distanță ar fi fost selectați pentru AST. Oferirea unui tratament adjuvant pacienților cu o dimensiune tumorală ⩾ 1 cm, așa cum s-a sugerat11 , ar fi selectat 47 dintre cei 50 de pacienți cu metastaze la distanță, dar și 40 dintre cei 50 de pacienți fără metastaze la distanță (tabelul 2). Trebuie amintit faptul că am realizat un studiu de tip caz-control și că, în populația inițială, doar 66 dintre cei 561 de pacienți cu boală în stadiul I au avut o recidivă la distanță, în timp ce 495 de pacienți nu au avut recidivă la distanță. Acest lucru arată că criteriile de selecție pentru AST sunt încă imperfecte. O modificare a pragului de grad la care se oferă tratament adjuvant a fost sugerată ca o soluție la această problemă.26 Cu toate acestea, în studiul nostru, suprapunerea valorilor de grad între pacienții cu recidivă și cei fără recidivă este considerabilă, ceea ce sugerează că aceasta nu este o soluție atractivă. S-a sugerat în trecut că pacientele cu cancer mamar ganglionar negativ cu dimensiuni de 1,1-2,0 cm cu embolii tumorale limfatice ar trebui să primească AST.16,43 Acest factor prognostic a fost inclus în ghidurile canadiene pentru tratamentul adjuvant în cancerul ganglionar negativ.10 Datele noastre privind invazia vaselor susțin această strategie.

Într-o analiză separată a pacientelor cu metastaze la distanță am folosit timpul median de 3,7 ani până la metastazarea la distanță pentru a împărți acest grup în cazuri cu metastaze timpurii și tardive. Compararea acestor grupuri pentru gradul Bloom și Richardson, indicele mitotic și gradul nuclear a arătat o diferență foarte semnificativă, gradul 3, scorul mitotic 3 și gradul nuclear 3 fiind asociate cu metastaze la distanță timpurii. Acest lucru sugerează că acești factori au o valoare prognostică în funcție de durata de urmărire a bolii. O observație similară a fost făcută de Page et al. pentru gradul tumoral și indicele mitotic.27 Este interesant faptul că riscul de recidivă a cancerului de sân este, de asemenea, dependent de timp, cu două vârfuri – un vârf timpuriu la aproximativ 18 luni după operație și un al doilea vârf la aproximativ 60 de luni.44 S-a sugerat, de asemenea, că AST este eficientă în prevenirea unor recidive timpurii, dar nu este eficientă în prevenirea recidivelor târzii.45

În concluzie, studiul nostru de față arată că dimensiunea tumorii și invazia vaselor sunt cei mai buni factori de prognostic pentru DFS la pacientele cu cancer de sân în stadiul I. Acesta demonstrează, de asemenea, că trebuie îmbunătățite criteriile de selecție pentru AST pentru aceste paciente. În plus, arătăm că unii factori de prognostic sunt dependenți de timp, ceea ce face ca utilizarea acestor factori ca și criterii de selecție pentru AST să fie mai complicată.