Distal 7q11.23 Duplication, an Emerging Microduplication Syndrome: A Case Report and Further Characterisation

Abstract

Sindromul de duplicare a cromozomului 7q11.23 este un sindrom bine recunoscut, care implică duplicarea acelorași gene situate în regiunea critică Williams-Beuren. Cu toate acestea, în 2010, au fost raportați 4 pacienți cu o microduplicare doar în genele HIP1 și YWHAG. Ne referim la aceasta ca la o duplicare distală 7q11.23 (dup7q11.23D). Aici, raportăm al cincilea pacient de novo cu dup7q11.23D, ale cărui simptome pot fi explicate prin supraexprimarea YWHAG, așa cum s-a demonstrat recent la șoareci și la pacienții obezi. În cele din urmă, vor fi necesare studii suplimentare pentru a delimita acest sindrom emergent de microduplicare.

© 2016 S. Karger AG, Basel

Regiunea cromozomului 7q11.23 este recunoscută pe scară largă deoarece conține genele critice care duc la sindroamele de microdeleție Williams-Beuren (MIM 194050) și microduplicare (MIM 609757) . Este flancată de 3 grupuri principale de repetări cu nivel scăzut de copiere (LCR) numite proximal (LCR-P), central (LCR-C) și distal (LCR-D), și cuprinde multe gene cu un nivel ridicat de transcriere. Într-adevăr, densitatea sa genetică și rata de transcripție sunt semnificativ mai mari în comparație cu alte segmente ale cromozomului 7 . Până în prezent, genele dintre LCR-P și LCR-C au fost marcate ca fiind cauzale pentru aceste 2 tulburări, în principal ELN, GTF2I și GTF2IRD1 . Ulterior, în 2010, deleția porțiunii distale (între LCR-C și LCR-D) a fost identificată ca o entitate diferită, denumită deleție distală a cromozomului 7q11.23 (MIM 613729). S-a sugerat că haploinsuficiența genelor HIP și YWHAG este esențială pentru manifestările acestui sindrom de microdeleție . Deși 4 pacienți cu o duplicare a HIP sau HIP/YWHAG au fost, de asemenea, descriși de Ramocki și colab. , care nu cuprindeau genele dintre LCR-P și LCR-C, nu a existat nicio dovadă a relevanței supraexprimării acestor gene. Cu toate acestea, Cornell și colab. au furnizat recent dovezi puternice că duplicarea YWHAG determină întârzierea migrației neuronale în cortexul cerebral în curs de dezvoltare al șoarecilor, într-un mod similar cu cel al eliminării YWHAG. Aici, raportăm cel de-al cincilea pacient cu o duplicare distală 7q11.23 (dup7q11.23D) și arătăm manifestările care ar putea caracteriza acest sindrom emergent de microduplicare.

Pacient și metode

Raport clinic

O pacientă în vârstă de 16 ani a fost trimisă la centrul nostru de la o unitate de psihiatrie cu o suspiciune de sindrom Prader-Willi din cauza obezității, a unei întârzieri intelectuale ușoare, a agresivității, precum și a tulburărilor de hiperactivitate cu deficit de atenție, de control anxios și impulsiv. Ea este al doilea copil al unor părinți sănătoși neconsangvini; mama sa are un IQ mai mic și un fenotip fizic normal. Fratele mai mare a fost diagnosticat cu o tulburare bipolară; el nu a fost dispus să participe la acest studiu și a refuzat orice analiză genetică. Pacientul nostru a avut un istoric perinatal normal, dar ulterior a prezentat o întârziere globală de dezvoltare, după cum au raportat părinții. Evaluările neurologice au evidențiat un EEG și un CT cerebral normale. De la vârsta de 1 an, a manifestat obezitate, hiperfagie și rezistență la insulină, care a fost gestionată cu metformină. În prezent, ea este tratată cu medicamente anxiolitice și antipsihotice, precum și cu stabilizatori ai dispoziției. La examinarea fizică, înălțimea ei era de 165 cm (percentila 64) și greutatea de 76,5 kg. Astfel, IMC-ul ei se afla în intervalul de obezitate la 28,1 (percentila 96). Ea a prezentat dismorfisme faciale ușoare, cum ar fi o față lată, sprâncene drepte, ochi adânciți, un vârf nazal proeminent, un palat cu arcadă înaltă, precum și un murmur cardiac sistolic ușor (fig. 1A). Ecocardiografia nu a evidențiat anomalii în structura inimii. Reperele de dezvoltare ale fetiței, scorurile IQ ale familiei, precum și curbele de creștere și nivelurile de insulină ale pacientei nu au fost disponibile.

Metode

Eșantioanele de sânge (5 ml) au fost colectate în tuburi de acid etilendiaminotetraacetic pentru extracția ADN și în tuburi de heparină pentru analiza cromozomială. ADN-ul a fost extras de la pacientă și de la părinții acesteia cu ajutorul kitului Wizard Genomic DNA Purification Kit, în conformitate cu protocoalele producătorului (Promega, Madison, Wis., SUA). Doar pacienta a fost supusă analizei cromozomiale convenționale și studiilor de metilare a SNRPN prin analiza PCR sensibilă la metilare (MS-PCR), în timp ce fata și părinții ei au fost examinați cu ajutorul analizelor microarray cromozomiale și MLPA. Răspândirile cromozomiale în metafază au fost obținute din limfocitele pacientei prin metode convenționale, iar cromozomii cu bandă GTG au fost analizați la nivelul a 550 de benzi. MS-PCR a fost efectuată conform recomandărilor lui Kubota et al. pentru studierea suspiciunii de sindrom Prader-Willi. Ulterior, analiza microarray cromozomială a fost efectuată cu ajutorul platformei de proiectare Agilent 8x60K, ISCA (Agilent Technologies, Santa Clara, Calif., SUA), iar toate procedurile au fost efectuate conform instrucțiunilor producătorului. Analiza a fost efectuată cu ajutorul Agilent CytoGenomics Software și al algoritmului său ADM-2. În cele din urmă, am efectuat MLPA pentru a confirma rezultatele cu 250 ng de ADN genomic utilizând probemixul SALSA P029 Williams-Beuren Syndrome (MRC-Holland, Amsterdam, Țările de Jos), urmând instrucțiunile producătorului. Sondele amplificate au fost detectate cu ajutorul unui sistem capilar automatizat (ABI PRISM 310, Applied Biosystems, Tokyo, Japonia), iar rezultatele au fost analizate cu ajutorul software-ului Coffalyser (MRC-Holland), care au fost standardizate la controalele normale. Genele cu rapoarte MLPA <0,7 au fost definite ca deleții, rapoartele ≥0,7 și ≤1,3 au fost considerate normale, în timp ce toate rapoartele >1,3 au fost definite ca duplicații.

Rezultate

Evaluările inițiale au arătat atât un cariotip normal, cât și o analiză MS-PCR a sindromului Prader-Willi la pacient. Tehnica de microarray cromozomial a evidențiat o duplicare de 1,7 Mb în regiunea 7q11.23 care nu a compromis ELN, ci o porțiune mai distală (raport log2 mediu = 0,55; 74.481.481-76.214.077 pb; ansamblul genomului GRCh37/hg19; fig. 1B). Acest CNV este restrâns prin duplicări segmentare de peste 98% de similaritate, care cuprinde mai mult de 30 de gene UCSC, inclusiv HIP1 și YWHAG (fig. 1C). Această duplicare distală a fost confirmată prin MLPA pentru sindromul Williams-Beuren, care a evidențiat un raport mediu >1,35 numai pentru cele 5 sonde localizate la genele POR și HSPB1 (fig. 1C). Ambii părinți au fost examinați cu ambele tehnici și au avut rezultate normale (datele nu sunt prezentate).

Discuție

După cum se vede în tabelul 1, se pare că dup7q11.23D prezintă un fenotip predominant neuropsihiatric cu câteva caracteristici dismorfice. În mod interesant, cei 3 pacienți cu o duplicare a YWHAG au manifestat tulburare de hiperactivitate cu deficit de atenție și agresivitate, în timp ce cei 2 pacienți cu implicarea doar a HIP1 au prezentat anomalii ale sistemului nervos central, inclusiv un neoplasm. Duplicarea lui YWHAG determină o migrare întârziată a neuronilor piramidali către straturile externe ale cortexului cerebral în diferite stadii de dezvoltare a creierului la șoareci. Acest lucru se explică printr-un deficit în etapa de locomoție a migrației neuronale și nu printr-o neurogeneză alterată, care poate reflecta modificări patologice asupra dinamicii microtubulilor . Este important de remarcat faptul că această aberație a fost extrem de asemănătoare cu cea observată în creierele fetale de șoareci atunci când gena YWHAG a fost eliminată, ceea ce reflectă faptul că o doză corectă a produsului proteic al acestei gene este necesară pentru o dezvoltare normală a creierului . Mai mult, obezitatea observată la pacientul nostru poate fi explicată, de asemenea, prin supraexprimarea acestei gene, așa cum au demonstrat Capobianco et al. deoarece această genă este, de asemenea, implicată atât în transportul celular al glucozei mediat de insulină, cât și în metabolismul lipidic. În ceea ce privește HIP1, s-a demonstrat că proteina sa este supraexprimată în cancerele cerebrale , ceea ce ar putea clarifica motivul pentru care pacientul 2 a dezvoltat un schwannom medular. Cu toate acestea, nu este clar modul în care duplicarea HIP1 poate contribui la fenotipul neuropsihiatric, deși doza de gene din această parte a regiunii 7q11.23 poate fi semnificativ de importantă pentru dezvoltarea neuronală .

Deși este prematur să comparăm cazul nostru cu sindromul de duplicare Williams-Beuren și având în vedere toate datele clinice ale pacientului nostru și ale acelor pacienți raportate de Ramocki et al. nu au fost disponibile și bine delimitate, este posibil ca această microduplicare să implice mai puține malformații congenitale și caracteristici dismorfice în comparație cu duplicarea Williams-Beuren . Acest lucru ar putea explica de ce unii pacienți cu o duplicare a întregii regiuni 7q11.23 (fig. 1C) nu au manifestat un fenotip mai sever în comparație cu acei pacienți cu o duplicare mai scurtă .

În cele din urmă, și ca și în cazul deleției/duplicării Williams-Beuren, recombinarea omoloagă non-alelică este cel mai plauzibil mecanism care explică apariția dup7q11.23D datorită similitudinii ridicate a LCR-urilor flancate. Acest mecanism poate explica, de asemenea, inversiunea acestei regiuni, care este un factor predispozant atât pentru sindromul Williams-Beuren, cât și pentru duplicarea 7q11.23 . Deși mama ar trebui să fie testată în viitor pentru această rearanjare, iar statutul genetic al fiului ei este necunoscut, am putea emite ipoteza că mama este purtătoare a acestei inversiuni, iar fratele fetei a moștenit și el această dublare sau una similară. În plus, mama nu are trăsături faciale vizibile, ceea ce este în concordanță cu faptul că inversiunea 7q11.23 poate să nu implice simptome clinice severe . Cu toate acestea, s-a demonstrat recent că perturbarea „domeniului de asociere topologică”, adică a regiunilor îndepărtate și separate ale genomului care împărtășesc aceiași potențiatori, promotori și mecanisme de transcripție prin rearanjamente cromozomiale, poate provoca expresia defectuoasă a genelor și boli . Astfel, această situație ar putea explica suspiciunea clinică a unui IQ mai mic, dar a unui fenotip fizic normal la mamă. În cele din urmă, încurajăm alți clinicieni să raporteze pacienți cu amplificări similare pentru a delimita și stabili liniile directoare clinice pentru managementul îngrijirii pe termen lung.

Recunoștințe

Am dori să mulțumim pacientei și familiei sale pentru colaborare.

Declarație de etică

Autorii nu au conflicte etice de dezvăluit.

Declarație de dezvăluire

Autorii nu au conflicte de interese de declarat.

Contactele autorului

Detalii articol / publicație

Copyright / Doze de medicamente / Disclaimer

Copyright: Toate drepturile rezervate. Nici o parte a acestei publicații nu poate fi tradusă în alte limbi, reprodusă sau utilizată sub orice formă sau prin orice mijloc, electronic sau mecanic, inclusiv prin fotocopiere, înregistrare, microcopiere sau prin orice sistem de stocare și recuperare a informațiilor, fără permisiunea scrisă a editorului.
Dosare de medicamente: Autorii și editorul au depus toate eforturile pentru a se asigura că selecția și dozajul medicamentelor prezentate în acest text sunt în concordanță cu recomandările și practicile curente la momentul publicării. Cu toate acestea, având în vedere cercetările în curs de desfășurare, modificările reglementărilor guvernamentale și fluxul constant de informații referitoare la terapia medicamentoasă și la reacțiile medicamentoase, cititorul este îndemnat să verifice prospectul fiecărui medicament pentru orice modificare a indicațiilor și dozelor și pentru avertismente și precauții suplimentare. Acest lucru este deosebit de important atunci când agentul recomandat este un medicament nou și/sau rar utilizat.
Disclaimer: Afirmațiile, opiniile și datele conținute în această publicație sunt exclusiv ale autorilor și colaboratorilor individuali și nu ale editorilor și ale redactorului (editorilor). Apariția anunțurilor publicitare sau/și a referințelor la produse în publicație nu reprezintă o garanție, o susținere sau o aprobare a produselor sau serviciilor anunțate sau a eficienței, calității sau siguranței acestora. Editorul și editorul (editorii) își declină răspunderea pentru orice vătămare a persoanelor sau a bunurilor care rezultă din ideile, metodele, instrucțiunile sau produsele la care se face referire în conținut sau în reclame.

.