Dozarea rațională a azatioprinei și 6-mercaptopurinei | Gut

Metabolismul 6-mercaptopurinei (6-MP) și azatioprinei (AZA) este complex. Azatioprina este un promedicament care este transformat neenzimatic în 6-MP. 6-MP este apoi fie inactivată de tiopurină metiltransferaza (TPMT) în 6-metilmercaptopurină sau de xantina-oxidază în acid 6-thiouric, fie este activată printr-o cale enzimatică în mai multe etape în metaboliții activi putativi, cele 6 nucleotide tioguanină (6-TGN).1 Activitatea enzimatică a TPMT este determinată genetic. Există o distribuție trimodală a activității TPMT în populația generală: activitatea homozigotă scăzută apare la o frecvență de 0,3%; activitatea heterozigotă sau intermediară apare la o frecvență de 11%; iar activitatea homozigotă ridicată sau normală apare la o frecvență de 89%.2 Cel puțin 10 alele variante pentru TPMT au fost asociate cu scăderea activității enzimatice (*2, *3A, *3B, *3C, *3D, *4, *5, *6, *7, *10). Pacienții cu activitate enzimatică TPMT scăzută sau intermediară deviază 6-MP de la metabolitul 6-metilmercaptopurină și spre 6-TGN. Concentrațiile excesive de 6-TGN au fost asociate cu leucopenia. Aplicarea practică a acestor descoperiri de farmacologie clinică și rezultatele studiilor randomizate controlate la pacienții cu boală inflamatorie intestinală (BII) care necesită tratament cu AZA sau 6-MP sunt trecute în revistă mai jos.

Prima întrebare pe care trebuie să și-o pună medicii este ce medicament să folosească? Nu există practic nicio informație publicată cu privire la proprietățile imunosupresoare relative ale AZA sau 6-MP. Experiența clinică sugerează că acestea sunt echivalente dacă dozele sunt ajustate în funcție de diferențele în conținutul de 6-MP. Aproximativ 88% din AZA este transformat în 6-MP. Azatioprina are 55% 6-MP ca greutate moleculară. Astfel, un factor de conversie de 2,08 va converti o doză de 6-MP în AZA. Clinicienii deseori supradozează 6-MP sau subdozează AZA pentru că nu țin cont de această conversie.

A doua întrebare pe care trebuie să și-o pună clinicienii este ce doză de AZA sau 6-MP să folosească? Studiile controlate au demonstrat că dozele de AZA de 2,0-3,0 mg/kg/zi și dozele de 6-MP de 1,5 mg/kg/zi (echivalentul unei doze de AZA de 3,0 mg/kg/zi) sunt eficiente pentru tratamentul bolii Crohn.3 În practica clinică, mulți clinicieni încep tratamentul cu AZA 1 mg/kg/zi sau 6-MP 50 mg/zi (mai puțin de 1 mg/kg/zi) de teama toxicității. Această abordare nu este rațională și conduce la o dozare insuficientă a pacienților cu rate de răspuns suboptimale previzibile. Două studii au sugerat că măsurarea bazală a activității TPMT (fenotip) sau a genotipului ar putea fi utilizată pentru a „personaliza” doza de medicament și a reduce frecvența leucopeniei. Un studiu a determinat prospectiv genotipurile TPMT la 67 de pacienți consecutivi cu boli reumatologice care începeau tratamentul cu AZA la o doză de 2-3 mg/kg/zi.4 Șase dintre cei 67 de pacienți (9%) au fost heterozigoți pentru activitatea TPMT, dintre care cinci au întrerupt tratamentul în decurs de o lună din cauza leucopeniei (cel de-al șaselea pacient nu a aderat la tratament). Durata mediană a terapiei a fost de două săptămâni (interval 2-4 săptămâni) în grupul cu activitate TPMT heterozigotă și de 39 săptămâni (6-180 săptămâni) în grupul cu activitate TPMT de tip sălbatic. Într-un al doilea studiu, 41 de pacienți cu boala Crohn care au dezvoltat o mielosupresie severă (număr de globule albe <3000 sau număr de trombocite <100 000) în timpul tratamentului cu AZA sau 6-MP au fost evaluați pentru genotipul TPMT.5 Patru din 41 de pacienți (10%) au avut activitate scăzută și șapte din 41 (17%) au avut activitate intermediară. Leucopenia timpurie a fost observată la subiecții cu activitate TPMT scăzută sau intermediară, în timp ce activitatea TPMT normală a fost observată la pacienții cu leucopenie târzie. Rezultatele acestor studii au condus la recomandarea ca pacienții cu activitate TPMT normală să primească doze standard de AZA sau 6-MP și ca pacienților cu activitate enzimatică TPMT intermediară să li se reducă doza de AZA sau 6-MP. Pacienții cu activitate TPMT scăzută, în general, nu trebuie tratați cu AZA sau 6-MP din cauza mortalității ridicate prin leucopenie și sepsis.

Cea de-a treia întrebare pe care trebuie să și-o pună clinicienii este cât timp durează acțiunea AZA și 6-MP? Present și colegii au raportat că timpul mediu de răspuns la pacienții cu boala Crohn tratați cu 6-MP a fost de 3,1 luni.6 Cu toate acestea, frecvența evaluării clinice a fost doar la fiecare 12 săptămâni, ceea ce sugerează că timpul de răspuns poate fi mult mai scurt. 6-TGN-urile au un timp de înjumătățire de câteva zile sau mai mult. Concentrațiile în stare de echilibru ale 6-TGN apar după 2-4 săptămâni de administrare orală cu AZA 2,0 mg/kg/zi.7 Un studiu controlat recent al AZA în boala Crohn tratată cu steroizi a sugerat că timpul până la răspuns a fost de 4-8 săptămâni.7

Cea de-a patra întrebare pe care trebuie să și-o pună medicii este dacă trebuie sau nu să efectueze monitorizarea terapeutică a concentrațiilor de 6-TGN la pacienții cu BII tratați cu AZA sau 6-MP? Două studii au raportat că pacienții cu IBD tratați cu AZA sau 6-MP care răspund la tratament au concentrații mediane mai mari de 6-TGN decât pacienții care nu răspund la tratament89. Cel mai recent studiu efectuat la 93 de pacienți cu IBD a raportat că concentrația mediană de 6-TGN în eritrocite la pacienții care răspund la tratament a fost de 312 pmol/8×108 globule roșii (RBC), comparativ cu o concentrație mediană de 199 la pacienții care nu răspund.9 Punctul de ruptură între cele două cuartile inferioare și cele două cuartile superioare ale concentrațiilor de 6-TGN a fost de 235 pmol/8×108 RBC. Șaizeci și cinci la sută dintre pacienții care au răspuns au avut o concentrație eritrocitară de 6-TGN >235 în comparație cu doar 27% dintre pacienții care nu au reușit să urmeze terapia. Astfel, autorii au sugerat că medicii ar trebui să ajusteze dozele de AZA sau 6-MP pentru a obține concentrații eritrocitare de 6-TGN >235 pmol/8×108 RBC. Aceste constatări nu au fost confirmate în mod universal. Două studii recente nu au arătat nicio relație între activitatea bolii și concentrațiile de 6-TGN în sângele total la 170 de adulți și 55 de copii cu IBD tratați cu AZA sau 6-MP.1011 Într-un alt studiu pilot recent, administrarea directă de tioguanină a dus la concentrații eritrocitare medii de 6-TGN de 1045 pmol/8×108 hematii, fără a obține în mod uniform eficacitate sau toxicitate, sugerând că relația dintre concentrațiile de 6-TGN și atât eficacitatea, cât și toxicitatea este indirectă.12 În studiul realizat de Cuffari și colaboratorii13 în acest număr al revisteiGut, pacienților cu BII care nu au răspuns la tratament cu doze foarte mici de AZA (1,1 (0,1) mg/kg), care nu prezentau leucopenie și care aveau concentrații „subterapeutice” de 6-TGN, li s-au mărit treptat dozele de AZA până la o medie de 1,5 (0,1) mg/kg/zi, cu răspuns clinic ulterior și creștere a concentrațiilor de 6-TGN la mulți pacienți (a se vedea pagina 642). Este probabil că același rezultat ar fi putut fi obținut prin simpla administrare de la început a dozelor de AZA care s-au dovedit a fi eficiente în boala Crohn în studiile controlate (2-3 mg/kg/zi), fără monitorizare terapeutică a medicamentului. Utilitatea măsurării de rutină a concentrațiilor de 6-TGN în practica clinică rămâne neclară.

Cum ar trebui atunci medicii practicieni să utilizeze dovezile disponibile pentru a trata pacienții cu AZA sau 6-MP? Pacienții ar trebui să fie testați de rutină pentru activitatea TPMT (fenotip) sau genotip înainte de inițierea tratamentului cu AZA sau 6-MP. Pacienții cu activitate normală a TPMT sau cu genotipul de tip sălbatic ar trebui să primească doze de medicament care s-au dovedit a fi eficiente în studiile clinice controlate (AZA 2-3 mg/kg/zi sau 6-MP 1,5 mg/kg/zi). Pacienții cu activitate intermediară a TPMT sau cu genotipuri heterozigote trebuie să beneficieze inițial de o reducere empirică de 50% a dozei de medicament (AZA 1-1,5 mg/kg/zi sau 6-MP 0,75 mg/kg/zi). Pacienții cu activitate TPMT absentă sau genotipurile homozigote cu activitate scăzută trebuie tratați doar cu mare precauție, la doze foarte mici (aproximativ 10% din doza standard), și poate chiar deloc. Clinicienii trebuie să se aștepte ca efectul clinic al AZA sau 6-MP să fie atins în aproximativ 1-2 luni. Monitorizarea terapeutică medicamentoasă de rutină a 6-TGN la pacienții tratați cu AZA sau 6-MP nu este necesară, dar poate fi luată în considerare în anumite situații: pacienți suspectați de nerespectare a tratamentului; pacienți care primesc alopurinol; pacienți cu activitate intermediară sau scăzută a TPMT; și, eventual, pacienți care nu răspund la dozele standard de medicament. Clinicienii mai puțin experimentați, care nu se simt confortabil să prescrie dozele standard complete de AZA sau 6-MP dovedite a fi eficiente în studiile clinice, pot fi liniștiți de constatarea în laborator a unei concentrații „subterapeutice” de 6 tioguanină și, ulterior, pot fi convinși să crească doza de medicament, similar cu experiența raportată de Cuffari et al.