Generalități: A fost raportată o creștere a atacurilor acute de gută în timpul etapelor timpurii de administrare a alopurinolului, chiar și atunci când au fost atinse niveluri normale sau subnormale ale acidului uric seric. În consecință, dozele de întreținere de colchicină trebuie, în general, să fie administrate profilactic atunci când se începe administrarea de alopurinol. În plus, se recomandă ca pacientul să înceapă cu o doză mică de alopurinol (100 mg pe zi) și să crească la intervale săptămânale de 100 mg până când se atinge un nivel al acidului uric seric de 6 mg/dL sau mai mic, dar fără a depăși doza maximă recomandată (800 mg pe zi). Utilizarea colchicinei sau a agenților antiinflamatori poate fi necesară pentru a suprima atacurile gutice în unele cazuri. Atacurile devin de obicei mai scurte și mai puțin severe după câteva luni de tratament. Mobilizarea uraților din depozitele tisulare care determină fluctuații ale nivelului acidului uric seric poate fi o posibilă explicație pentru aceste episoade. Chiar și în cazul unui tratament adecvat cu alopurinol, poate fi nevoie de câteva luni pentru a epuiza suficient de mult fondul de acid uric pentru a obține controlul atacurilor acute.
Un aport de lichide suficient pentru a produce un debit urinar zilnic de cel puțin 2 litri și menținerea unei urini neutre sau, de preferință, ușor alcaline sunt de dorit pentru (1) a evita posibilitatea teoretică de formare a calculilor de xantină sub influența tratamentului cu alopurinol și (2) a ajuta la prevenirea precipitării renale a uraților la pacienții care primesc concomitent agenți uricosurici.
Câțiva pacienți cu boală renală preexistentă sau cu clearance-ul slab al uraților au prezentat o creștere a BUN în timpul administrării de alopurinol. Deși mecanismul responsabil pentru acest lucru nu a fost stabilit, pacienții cu funcție renală deficitară trebuie să fie atent observați în primele etape ale administrării de alopurinol și doza trebuie redusă sau medicamentul trebuie retras dacă apar și persistă anomalii crescute ale funcției renale.
Insuficiența renală în asociere cu administrarea de alopurinol a fost observată la pacienții cu hiperuricemie secundară bolilor neoplazice. Afecțiuni concomitente precum mielomul multiplu și boala miocardică congestivă au fost prezente în rândul acelor pacienți a căror disfuncție renală a crescut după începerea tratamentului cu alopurinol. Insuficiența renală este, de asemenea, frecvent asociată cu nefropatia gutoasă și rareori cu reacții de hipersensibilitate asociate cu alopurinolul. Albuminuria a fost observată în rândul pacienților care au dezvoltat gută clinică în urma unei glomerulonefrite cronice și a unei pielonefrite cronice.
Pacienții cu funcție renală diminuată necesită doze mai mici de alopurinol decât cei cu funcție renală normală. Doze mai mici decât cele recomandate trebuie utilizate pentru inițierea tratamentului la orice pacienți cu funcția renală diminuată și aceștia trebuie supravegheați îndeaproape în primele etape de administrare a alopurinolului. La pacienții cu funcție renală sever afectată sau cu clearance-ul scăzut al uraților, timpul de înjumătățire a oxipurinolului în plasmă este mult prelungit. Prin urmare, o doză de 100 mg pe zi sau 300 mg de două ori pe săptămână, sau poate mai puțin, poate fi suficientă pentru a menține o inhibiție adecvată a xantinoxidazei pentru a reduce nivelul uraților serici.
Au fost raportate cazuri de depresie a măduvei osoase la pacienții care au primit alopurinol, majoritatea dintre aceștia primind concomitent medicamente cu potențial de a provoca această reacție. Aceasta a apărut de la 6 săptămâni până la 6 ani de la inițierea tratamentului cu alopurinol. Rareori, un pacient poate dezvolta grade variate de depresie a măduvei osoase, afectând una sau mai multe linii celulare, în timp ce primește alopurinol singur.
Informații pentru pacienți: Pacienții trebuie să fie informați cu privire la următoarele:
(1) Trebuie avertizați să întrerupă administrarea de alopurinol și să consulte imediat medicul la primul semn de erupție cutanată, urinare dureroasă, sânge în urină, iritație a ochilor sau umflături ale buzelor sau gurii. (2) Trebuie să li se reamintească să continue tratamentul medicamentos prescris pentru atacurile gutoase, deoarece beneficiul optim al alopurinolului poate fi întârziat timp de 2 până la 6 săptămâni. (3) Trebuie să fie încurajați să crească aportul de lichide în timpul tratamentului pentru a preveni apariția calculilor renali. (4) Dacă ocazional se uită o singură doză de alopurinol, nu este necesar să se dubleze doza la următoarea dată programată. (5) Pot exista anumite riscuri asociate cu utilizarea concomitentă a alopurinolului și a dicumarolului, sulfinpirazonei, mercaptopurinei, azatioprinei, ampicilinei, amoxicilinei și diureticelor tiazidice, iar aceștia trebuie să urmeze instrucțiunile medicului. (6) Din cauza apariției ocazionale a somnolenței, pacienții trebuie să ia măsuri de precauție atunci când se angajează în activități în care vigilența este obligatorie. (7) Pacienții pot dori să ia alopurinol după mese pentru a minimiza iritarea gastrică.
Teste de laborator: Dozajul și programul corect pentru menținerea acidului uric seric în intervalul normal se determină cel mai bine prin utilizarea acidului uric seric ca indice.
La pacienții cu afecțiuni hepatice preexistente, se recomandă efectuarea periodică a testelor funcției hepatice în primele etape ale tratamentului (vezi pct. ATENȚIONARE).
Allopurinolul și metabolitul său activ primar, oxipurinolul, sunt eliminați de rinichi; prin urmare, modificările funcției renale au un efect profund asupra dozei. La pacienții cu funcție renală diminuată sau care au boli concomitente care pot afecta funcția renală, cum ar fi hipertensiunea arterială și diabetul zaharat, trebuie să se efectueze periodic parametrii de laborator ai funcției renale, în special BUN și creatinina serică sau clearance-ul creatininei, iar doza de alopurinol a pacientului trebuie reevaluată.
Timpurile de protrombină trebuie reevaluate periodic la pacienții care primesc dicumarol și cărora li se administrează alopurinol.
Interacțiuni medicamentoase: La pacienții care primesc mercaptopurină sau IMURAN (azatioprină), administrarea concomitentă a 300 până la 600 mg de alopurinol pe zi va necesita o reducere a dozei la aproximativ o treime până la un sfert din doza obișnuită de mercaptopurină sau azatioprină. Ajustarea ulterioară a dozelor de mercaptopurină sau azatioprină trebuie să se facă pe baza răspunsului terapeutic și a apariției efectelor toxice (vezi FARMACOLOGIE CLINICĂ).
A fost raportat faptul că alopurinolul prelungește timpul de înjumătățire al anticoagulantului, dicumarol. Baza clinică a acestei interacțiuni medicamentoase nu a fost stabilită, dar trebuie luată în considerare atunci când alopurinolul este administrat la pacienții aflați deja în tratament cu dicumarol.
Din moment ce excreția oxipurinolului este similară cu cea a uratului, este probabil ca agenții uricosurici, care cresc excreția de urat, să crească și excreția de oxipurinol și astfel să scadă gradul de inhibiție a xantin oxidazei. Administrarea concomitentă de agenți uricosurici și alopurinol a fost asociată cu o scădere a excreției de oxipurine (hipoxantină și xantină) și o creștere a excreției de acid uric urinar comparativ cu cea observată doar cu alopurinol. Deși dovezile clinice de până acum nu au demonstrat precipitarea renală a oxipurinelor la pacienții care iau alopurinol singur sau în asociere cu agenți uricosurici, această posibilitate trebuie avută în vedere.
Raporturile conform cărora utilizarea concomitentă a alopurinolului și a diureticelor tiazidice poate contribui la intensificarea toxicității alopurinolului la unii pacienți au fost analizate în încercarea de a stabili o relație cauză-efect și un mecanism de cauzalitate. Trecerea în revistă a acestor rapoarte de caz indică faptul că pacienții primeau în principal diuretice tiazidice pentru hipertensiune arterială și că testele pentru a exclude scăderea funcției renale secundare nefropatiei hipertensive nu au fost adesea efectuate. Cu toate acestea, la acei pacienți la care a fost documentată insuficiența renală, recomandarea de a reduce doza de alopurinol nu a fost urmată. Deși nu au fost stabilite un mecanism cauzal și o relație cauză-efect, dovezile actuale sugerează că funcția renală ar trebui monitorizată la pacienții care iau diuretice tiazidice și alopurinol chiar și în absența insuficienței renale, iar nivelurile dozelor ar trebui să fie ajustate în mod și mai conservator la acei pacienți care urmează un astfel de tratament combinat dacă se detectează o scădere a funcției renale.
A fost raportată o creștere a frecvenței erupțiilor cutanate la pacienții care primesc ampicilină sau amoxicilină concomitent cu alopurinol, comparativ cu pacienții care nu primesc ambele medicamente. Cauza asocierii raportate nu a fost stabilită.
Supresia crescută a măduvei osoase de către ciclofosfamidă și alți agenți citotoxici a fost raportată în rândul pacienților cu boli neoplazice, cu excepția leucemiei, în prezența alopurinolului. Cu toate acestea, într-un studiu bine controlat la pacienți cu limfom aflați în tratament combinat, alopurinolul nu a crescut toxicitatea medulară a pacienților tratați cu ciclofosfamidă, doxorubicină, bleomicină, procarbazină și/sau mecloretamină.
S-a demonstrat că transformarea tolbutamidei în metaboliți inactivi este catalizată de xantin oxidaza din ficatul de șobolan. Semnificația clinică, dacă există, a acestor observații nu este cunoscută.
Viața plasmatică de înjumătățire a clorpropamidei poate fi prelungită de alopurinol, deoarece alopurinolul și clorpropamida pot concura pentru excreția în tubulii renali. Riscul de hipoglicemie secundar acestui mecanism poate fi crescut dacă alopurinolul și clorpropamida sunt administrate concomitent în prezența insuficienței renale.
Raporte rare indică faptul că nivelurile de ciclosporină pot fi crescute în timpul tratamentului concomitent cu alopurinol. Monitorizarea nivelurilor de ciclosporină și posibila ajustare a dozei de ciclosporină trebuie luate în considerare atunci când aceste medicamente sunt administrate concomitent.
Interacțiuni medicament/teste de laborator: Nu se cunoaște faptul că allopurinolul modifică acuratețea testelor de laborator.
Sarcina: Efecte teratogene: S-au efectuat studii de reproducere la șobolani și iepuri la doze de până la douăzeci de ori mai mari decât doza uzuală la om (5 mg/kg pe zi) și s-a concluzionat că nu a existat nicio afectare a fertilității sau vătămare a fătului din cauza alopurinolului. Există un raport publicat referitor la un studiu efectuat la șoareci gestanți cărora li s-a administrat 50 sau 100 mg/kg de alopurinol intraperitoneal în zilele de gestație 10 sau 13. S-a înregistrat un număr crescut de fetuși morți la mamele cărora li s-a administrat 100 mg/kg de alopurinol, dar nu și la cele cărora li s-a administrat 50 mg/kg. S-a înregistrat un număr crescut de malformații externe la fetușii cărora li s-au administrat ambele doze de alopurinol în ziua 10 de gestație și un număr crescut de malformații scheletice la fetușii cărora li s-au administrat ambele doze în ziua 13 de gestație. Nu se poate stabili dacă acest lucru a reprezentat un efect fetal sau un efect secundar toxicității materne. Cu toate acestea, nu există studii adecvate sau bine controlate la femeile gravide. Deoarece studiile de reproducere la animale nu sunt întotdeauna predictive pentru răspunsul la om, acest medicament trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă este clar necesar.
Experiența cu alopurinol în timpul sarcinii la om a fost limitată, în parte pentru că femeile de vârstă reproductivă necesită rareori tratament cu alopurinol. Cu toate acestea, în 2011, un raport de caz publicat în literatura de specialitate descrie rezultatul unei sarcini la termen la o femeie în vârstă de 35 de ani care avea pietre la rinichi recurente de la vârsta de 18 ani și care a luat alopurinol pe toată durata sarcinii. Copilul a avut multiple malformații congenitale complexe și a murit la 8 zile de viață. Un al doilea raport din 2013 [Hoeltzenbein M et al. (2013); PLoS ONE 8(6): e66637], a furnizat date privind 31 de sarcini verificate prospectiv care au implicat mame expuse la alopurinol pentru diferite durate în timpul primului trimestru. Rata generală a malformațiilor fetale majore și a avorturilor spontane a fost raportată ca fiind în intervalul normal așteptat; cu toate acestea, un copil a prezentat malformații grave similare celor descrise în raportul de caz anterior citat.
Mamele care alăptează: Alopurinolul și oxipurinolul au fost găsite în laptele unei mame care primea alopurinol. Deoarece efectul alopurinolului asupra sugarului care alăptează este necunoscut, trebuie să se manifeste prudență atunci când se administrează alopurinol la o femeie care alăptează.
Utilizare pediatrică: Alopurinolul este rar indicat pentru utilizare la copii, cu excepția celor cu hiperuricemie secundară unei afecțiuni maligne sau anumitor erori înnăscute rare ale metabolismului purinic (vezi pct. INDICAȚII ȘI UTILIZARE și DOZE ȘI ADMINISTRARE).