Codeleția brațelor cromozomiale 1p & 19q
Pierderea combinată a unei copii a brațelor cromozomiale 1p și 19q apare în majoritatea oligodendroglioamelor și a oligodendroglioamelor anaplastice, precum și într-un număr important de oligoastrocitoame și oligoastrocitoame anaplastice. Este consecința unei translocații dezechilibrate de braț întreg între cromozomii 19 și 1, cu pierderea cromozomului derivat t(1p;19q). Această semnătură este un factor de prognostic puternic și, de asemenea, un factor predictiv al răspunsului la chimioterapie, precum și la radioterapie.
Codularea cromozomului 1p și 19q este un eveniment genetic timpuriu în tumorigeneza oligodendroglială. Impactul său predictiv a fost raportat pentru prima dată de Cairncross și colab., demonstrând că codeleția a fost un predictor puternic al răspunsului la regimul cu procarbazină, lomustină și vincristină (PCV) și al unei supraviețuiri mai lungi fără progresie în oligodendroglioamele anaplazice. S-a demonstrat, de asemenea, că codeleția 1p/19q este predictivă pentru un rezultat mai bun la pacienții cu tumori oligodendrogliale tratate cu radioterapie. Atât în cazul oligodendroglioamelor de grad scăzut, cât și în cazul oligodendroglioamelor anaplastice, codeleția 1p/19q este predictivă pentru o supraviețuire mai lungă fără progresie și o supraviețuire globală după chimioterapie, radioterapie sau ambele. Supraviețuirea mediană este de 12-15 ani în oligodendroglioamele de grad scăzut și de peste 7 ani în oligodendroglioamele anaplastice cu codeleția 1p/19q, față de 5-8 ani și, respectiv, 2-3 ani, în absența gradului I. Este încă neclar dacă pierderea 1p/19q este predictivă pentru eficacitatea terapiei sau doar indică o istorie naturală diferită, iar datele disponibile sunt contradictorii: pe de o parte, Weller et al. nu au găsit nicio diferență de evoluție în funcție de statutul 1p/19q la pacienții cu tumori oligodendrogliale de gradele II și III care nu au primit radioterapie și chimioterapie. Pe de altă parte, Ricard et al. au arătat că rata de creștere este semnificativ mai lentă în cazul tumorilor de gradul II cu codeleție 1p/19q față de cele fără codeleție.
Distincția dintre pierderea completă și parțială a cromozomului 1p este deosebit de importantă datorită semnificației lor prognostice opuse: delețiile parțiale distale ale cromozomului 1p apar în tumorile astrocitare și sunt asociate cu un rezultat slab, în timp ce pierderea întregului cromozom 1p – asociată cu deleția completă 19q – este o caracteristică comună a tumorilor oligodendrogliale și prezice un rezultat favorabil în acest tip de tumoare. În acest context, alegerea tehnicilor de identificare a codeleției este deosebit de crucială: este posibil ca unele tehnici utilizate pe scară largă, cum ar fi FISH (în special atunci când se testează doar locusul 1p36) sau analiza markerilor microsateliți, să nu reușească să distingă în mod specific această codeleție completă 1p/19q de delețiile parțiale. Metode mai specifice și mai puternice, cum ar fi array-ul de hibridizare genomică comparativă sau pictura brațelor cromozomiale, ar trebui să fie preferate pentru a distinge ambele tipuri de pierderi 1p și pentru a identifica t(1q;19p). Toate eforturile anterioare de a identifica gena putativă implicată în translocație – inclusiv cartografierea genomului de înaltă densitate – au eșuat, iar mecanismul care conduce această translocație rămâne necunoscut.
Codelecția 1p/19q se exclude reciproc cu mutația TP53 și amplificarea EGFR, este frecvent asociată cu metilarea promotorului MGMT și întotdeauna asociată cu o mutație IDH1 sau IDH2 (a se vedea mai târziu). Hipermetilarea promotorului MGMT este semnificativ mai frecventă, iar procentul de situri CpG metilate a fost semnificativ mai mare în tumorile cu codeleție 1p/19q în comparație cu tumorile 1p și/sau 19q intacte. Frecvența ridicată a metilării promotorului MGMT în glioamele cu codeleție 1p/19q ar putea explica parțial chimiosensibilitatea acestora. Expresia genică prin microarray a demonstrat că gliomii cu codeleție 1p/19q au un profil de expresie genică proneurală, care a fost asociat cu un prognostic bun în cazul gliomelor de grad înalt. Una dintre cele mai diferențiat exprimate dintre aceste gene proneurale a fost INA, care codifică α-internexina (INA), o proteină care interacționează cu neurofilamentele. În încercarea de a identifica un marker simplu și fiabil al codeleției 1p/19q în glioame, am evaluat expresia INA prin imunohistochimie într-o serie de 122 de glioame. În tumorile oligodendrogliale, expresia INA este un marker surogat pentru codeleția 1p/19q cu o specificitate de 86%, o sensibilitate de 96%, o valoare pozitivă-predictivă de 76% și o valoare negativă-predictivă de 98%. În cazul gliomelor de gradul III, în mod similar cu codeleția 1p/19q, expresia INA pozitivă a fost corelată cu o supraviețuire fără progresie mai bună (52,6 vs. 8,7 luni) și cu o supraviețuire generală (121,1 vs. 31,4 luni).
Pentru că este un factor de prognostic puternic atât în oligodendroglioamele de grad scăzut, cât și în cele anaplazice, și este predictiv pentru răspunsul atât la chimio- cât și la radioterapie, codeleția 1p/19q este utilizată în prezent ca un criteriu de selecție (de ex, European Organisation for the Research and Treatment of Cancer 26053-22054 și studiile North Central Cancer Treatment Group N0577 în cazul gliomelor anaplazice) sau criteriu de stratificare (de exemplu, studiile EORTC 22033-26033 și ECOG E3F05 în cazul gliomelor de grad scăzut) în cadrul studiilor clinice în curs de desfășurare.
.