PRECAUȚII
Generalități
Fluorouracilul este un medicament foarte toxic, cu o marjă de siguranță îngustă. Prin urmare, pacienții trebuie supravegheați cu atenție, deoarece este puțin probabil să apară un răspuns terapeutic fără anumite dovezi de toxicitate. toxicitate hematologică severă, hemoragie gastrointestinală și chiar decesul pot rezulta din utilizarea fluorouracilului în ciuda selecției meticuloase a pacienților și a ajustării atente a dozei. Deși toxicitatea severă este mai probabilă la pacienții cu risc scăzut, ocazional se pot întâlni cazuri de deces chiar și la pacienți în stare relativ bună.
Terapia trebuie întreruptă prompt ori de câte ori apare unul dintre următoarele semne de toxicitate:
- Stomatită sau esofagofaringită, la primul semn vizibil.
- Leucopenie (WBC sub 3500) sau o scădere rapidă a numărului de globule albe.
- Vărsături, intratabile.
- Diarree, scaune frecvente sau scaune apoase.
- Ulcerare și sângerare gastrointestinală.
- Trombocitopenie (trombocite sub 100.000).
- Hemoragie din orice localizare.
Administrarea de 5-fluorouracil a fost asociată cu apariția sindromului palmar-plantare-trifrodisestezie, cunoscut și sub numele de sindromul mână-picior. Acest sindrom a fostcaracterizat ca o senzație de furnicături la nivelul mâinilor și picioarelor, care poate progresa în următoarele câteva zile până la durere la ținerea obiectelor sau la mers. Palmele și tălpile au devenit simetric tumefiate și eritematoase, cu sensibilitate la nivelul falangelor distale, posibil însoțite de descuamare. întreruperea tratamentului este urmată de o rezoluție treptată în decurs de 5 până la 7 zile. Deși s-a raportat că piridoxina ameliorează sindromul de eritrodisestezie palmar-plantare, siguranța și eficacitatea sa nu au fost stabilite.
Teste de laborator
Se recomandă efectuarea de hemoleucograma albă cu diferențial înainte de fiecare doză.
Carcinogeneză, mutageneză, afectarea fertilității
Carcinogeneză
Nu au fost efectuate studii pe termen lung la animale pentru evaluarea potențialului carcinogen al fluorouracilului. Cu toate acestea, nu au existat dovezi de carcinogenitate la grupuri mici de șobolani cărora li s-a administrat fluorouracil pe cale orală la doze de 0,01, 0,3, 1 sau 3 mg pe șobolan, 5 zile pe săptămână, timp de 52 de săptămâni, urmate de o perioadă de observație de șase luni. De asemenea, în alte studii, s-a administrat 33 mg/kg de fluorouracil pe cale intravenoasă la șobolani masculi, o dată pe săptămână, timp de 52 de săptămâni, urmată de o perioadă de observație pentru restul vieții lor, fără a se constata nici o dovadă de carcinogenitate. Șoarecilor femele li s-a administrat 1 mg de fluorouracilintravenos o dată pe săptămână timp de 16 săptămâni, fără niciun efect asupra incidenței adenoamelor pulmonare. Pe baza datelor disponibile, nu se poate face nici o evaluare a riscului carcinogen al fluorouracilului la om.
Mutageneză
Transformarea oncogenă a fibroblastelor din embrionul de șoarece a fost indusă in vitro de fluorouracil,dar relația dintre oncogenitate și mutagenitate nu este clară. S-a demonstrat că fluorouracilul este mutagena la mai multe tulpini de Salmonella typhimurium, inclusiv TA 1535, TA 1537 și TA 1538,și la Saccharomyces cerevisiae, deși nu s-au găsit dovezi de mutagenitate la tulpinile de Salmonellatyphimurium TA 92, TA 98 și TA 100. În plus, a fost observat un efect pozitiv în testul cuicronucleu pe celulele măduvei osoase de șoarece, iar fluorouracilul la concentrații foarte mari a produs rupturi cromozomiale în fibroblastele de hamster in vitro.
Împiedicarea fertilității
Fluorouracilul nu a fost studiat în mod adecvat la animale pentru a permite o evaluare a efectelor sale asupra fertilității și a performanțelor generale de reproducere. Cu toate acestea, s-a demonstrat că doze de 125 sau 250 mg/kg, administrateintraperitoneal, induc aberații cromozomiale și modificări în organizarea cromozomială a spermatogoniilor la șobolani. Diferențierea spermatogoniilor a fost, de asemenea, inhibată de fluorouracil, ceea ce a dus la infertilitate tranzitorie. Cu toate acestea, în studiile efectuate pe o tulpină de șoareci care este sensibilă la inducerea de anomalii ale capului spermatozoizilor după expunerea la o serie de agenți chimici mutageni și cancerigeni, fluorouracilul nu a produs anomalii la doze orale de până la 80 mg/kg/zi. La femelele de șobolan, fluorouracilul, administrat intraperitoneal la doze săptămânale de 25 sau 50 mg/kg timp de 3 săptămâni în timpul fazelor preovulatorii ale ovogenezei, a redus semnificativ incidența împerecherilor fertile, a întârziat dezvoltarea embrionilor pre și post-implantare, a crescut incidența letalității preimplantare și a indus anomalii cromozomiale la acești embrioni. Într-un studiu limitat la iepuri, o singură doză de 25 mg/kg de fluorouracil sau 5 doze zilnice de 5 mg/kg nu au avut nici un efect asupra ovulației, nu au părut să afecteze implantarea ș i au avut doar un efect limitat în producerea distrugerii zigoților. Compușii precum fluorouracilul, care interferează cu sinteza ADN, ARN și proteine, ar putea avea efecte adverse asupra gametogenezei.
Gestație
Categoria de gestație D.
Vezi Atenționări.
Efecte nonteratogene
Fluorouracilul nu a fost studiat la animale în ceea ce privește efectele sale asupra dezvoltării peri- și postnatale. cu toate acestea, s-a demonstrat că fluorouracilul traversează placenta și intră în circulația fetală la șobolan. administrarea de fluorouracil a dus la o creștere a resorbțiilor și a mortalității embrionare la șobolani. La maimuțe, doze materne mai mari de 40 mg/kg au dus la avortul tuturor embrionilor expuși la fluorouracil. Compușii care inhibă sinteza ADN-ului, ARN-ului și a proteinelor ar putea avea efecte adverse asupra dezvoltării peri- și postnatale.
Mamele care alăptează
Nu se știe dacă fluorouracilul este excretat în laptele uman. Deoarece fluorouracilul inhibă sinteza ADN,ARN și a proteinelor, mamele nu trebuie să alăpteze în timp ce primesc acest medicament.
Utilizare pediatrică
Siguranța și eficacitatea la copii nu au fost stabilite..