Frontiers in Surgery

Introducere

Cancerul de prostată (CPa) este cea mai frecventă afecțiune malignă în țările occidentale și a doua cauză principală de deces prin cancer la bărbați (1). Cei mai recunoscuți factori de risc pentru dezvoltarea PCa sunt creșterea vârstei, originea etnică și istoricul familial (2). Predispoziția familială sugerează o componentă genetică moștenită a bolii (3), dar reprezintă doar o minoritate (5-10%) din cazurile de PCa. În consecință, factorii de mediu și genetici predispozanți pentru majoritatea pacienților sunt încă necunoscuți (4, 5). Grupa sanguină AB0 este o caracteristică ereditară care a fost asociată cu incidența, precum și cu prognosticul mai multor tumori maligne (6-8). Au fost propuse mai multe mecanisme plauzibile, inclusiv inflamația, supravegherea imunitară a celulelor maligne, adeziunea intercelulară și semnalizarea membranară, pentru a explica asocierea observată între grupele sanguine AB0 și riscul de cancer.

Anticorpi de grupă sanguină AB0 (ABH) sunt glicoproteine exprimate pe suprafața globulelor roșii. Antigenele fenotipice A și B sunt carbohidrați terminali sintetizați prin adăugarea de zaharuri simple catalizate de o serie de glicoziltransferaze specifice. Fenotipul 0 este caracterizat prin absența glicoziltransferazelor A și B, astfel încât este prezentă doar o coloană vertebrală proteică, antigenul H. Antigenele globulelor roșii au diverse funcții, inclusiv integritatea structurală a membranei, transportul moleculelor prin membrane și aderența (9). Pe lângă expresia lor pe globulele roșii, antigenele ABH sunt, de asemenea, exprimate într-o varietate de celule epiteliale, inclusiv în uroteliu, mucoasa gastrointestinală și plămâni. Mai multe studii au demonstrat modificări ale modelului de expresie ABH în celulele canceroase în funcție de gradul tumorii și de evoluția bolii, sugerând o posibilă asociere între grupul sanguin AB0 și riscul unor tumori maligne epiteliale (8, 10). Studii recente au demonstrat că indivizii cu grupa sanguină A, AB sau B au avut o incidență crescută a cancerului pancreatic în comparație cu cei cu grupa sanguină 0, în timp ce cel mai mare risc dintre aceștia s-a dovedit a fi legat de grupa sanguină B (8). În mod similar, s-a raportat că serotipul de sânge A a fost asociat cu un risc mai mare de cancer gastric, mamar și ovarian (11). Pe de altă parte, grupa de sânge 0 a fost corelată cu cele mai mari rate de recurență și progresie după rezecția transuretrală a vezicii urinare și, prin urmare, a fost asociată cu un prognostic mai prost la pacienții cu carcinom urotelial vezical nemuscular invaziv (6).

Bazându-ne pe dovezile actuale ale rolului predictiv al grupei sanguine în mai multe tumori maligne, am emis ipoteza că tipul de grupă sanguină poate fi utilizat ca un parametru suplimentar, care facilitează evaluarea riscurilor și ajută la estimarea prognosticului după intervenția chirurgicală la pacienții cu PCa. În literatura de specialitate actuală, există doar un număr limitat de dovezi clinice disponibile în ceea ce privește grupa de sânge și PCa în general, care au demonstrat rezultate controversate (12-14) Mai mult, în prezent, există doar un singur studiu care se concentrează în special pe impactul grupelor de sânge asupra rezultatului la pacienții după prostatectomia radicală (RP) (13). Utilizând 555 de pacienți cu PCa supuși RP, autorii au arătat că grupa de sânge AB0 este un predictor independent al recidivei biochimice (BCR) în analiza multivariabilă, dar nu și în analiza univariabilă.

Prin urmare, scopul prezentului studiu a fost de a adăuga informații suplimentare la dezbaterea în curs de desfășurare prin analizarea corelației dintre grupa sanguină AB0/Rh și distribuția acesteia în cadrul pacienților cu PCa, patologia tumorală, recidiva și mortalitatea la pacienții cu PCa localizat care au fost supuși RP, utilizând un set mare de date dintr-un singur centru de 3.574 de pacienți.

Materiale și metode

Populația studiată

Studiul a fost aprobat de consiliul de revizuire instituțională. Un total de 3.582 de pacienți cu PCa localizat clinic care au fost supuși RP la instituția noastră între 2009 și 2010 au fost examinați pentru includerea în studiu. Au fost excluși cei cu seturi de date incomplete și cu urmărire lipsă (n = 8), rămânând 3.574 de pacienți disponibili pentru analiză.

Prostatectomia radicală a fost efectuată utilizând o abordare retropubiană deschisă (n = 3.220) sau o abordare laparoscopică asistată robotic (n = 354), așa cum a fost descrisă anterior (15). Disecția ganglionilor limfatici a fost efectuată la pacienții D’Amico cu risc intermediar și cu risc ridicat, în conformitate cu liniile directoare ale Asociației Europene de Urologie (EAU) pentru PCa (16). Specimenele chirurgicale au fost procesate în conformitate cu procedurile histopatologice standard și au fost evaluate de uropatologi cu experiență într-un centru cu volum mare de activitate (>2.000 de specimene de prostatectomie pe an). Tumorile au fost stadializate în conformitate cu sistemul de stadializare TNM din 2007 al American Joint Committee on Cancer și clasificarea histopatologică a fost atribuită în conformitate cu sistemul Gleason (17).

Toți participanții au fost supuși unui test serologic înainte de RP. Confirmarea de laborator a grupului sanguin AB0 și Rh a fost obținută de la Departamentul de Medicină Transfuzională, Spitalul Universitar Hamburg-Eppendorf. Distribuția de referință AB0 a populației germane a fost utilizată ca martor (18).

Variabilele studiului

Variabilele studiului au inclus grupa sanguină AB0/Rh, vârsta, antigenul prostatic specific preoperator (PSA), volumul prostatei (ecografie transrectală), scorul Gleason (probă), stadiul pT, statutul pN, marja chirurgicală, BCR și mortalitatea după RP. Urmărirea pacienților a constat în testarea PSA la fiecare 3-6 luni în primii 2 ani după RP, BCR a fost definit ca nivel PSA ≥0,2 ng/ml.

Relația dintre grupul sanguin AB0 și variabilele clinico-patologice a fost evaluată cu ajutorul testelor chi-pătrat și t-test. În analiza multivariabilă de regresie Cox (teste log-rank), a fost evaluat impactul grupului de sânge, PSA preoperator, scorul Gleason, stadiul pT, statutul pN și marja chirurgicală asupra supraviețuirii fără BCR, pentru a evalua valorile prognostice pentru supraviețuire. Probabilitatea de supraviețuire fără BCR a fost comparată în grupurile 0, A, B și AB utilizând analiza Kaplan-Meier și testul log-rank.

Toate testele au fost bilaterale, iar valorile p <0,05 au fost considerate semnificative din punct de vedere statistic. Analizele statistice au fost efectuate cu software-ul JMP v9.0.2 (SAS Institute, Inc., Cary, NC, SUA) și R v2.13.1 (R Project for Statistical Computing, www.R-project.org).

Rezultate

Un total de 3.574 de pacienți cu PCa localizat clinic au fost eligibili pentru analizele finale, vârsta mediană în momentul intervenției chirurgicale a fost de 65 de ani (interval: 38-80), iar durata mediană de urmărire a fost de 36,9 luni (Tabelul 1).

Distribuția grupei sanguine AB0/Rh la pacienții cu PCa

Distribuția grupei sanguine AB0 în rândul pacienților cu PCa înainte de RP a fost următoarea: 0 la 1.350 (38%), A la 1.605 (45%), B la 445 (12%) și AB la 174 (5%) pacienți, 83% dintre pacienți au fost Rh pozitiv (tabelul 1). Distribuția de referință pentru populația germană este dată de (18): 0 în 41%; A în 43%; B în 11%; AB în 5%; Rhesus pozitiv: 85%. Distribuțiile globale ale AB0, precum și ale grupelor sanguine Rh în cohorta studiată au fost echivalente cu distribuția observată în populația masculină germană.

Nu există diferențe semnificative în ceea ce privește caracteristicile clinico-patologice în rândul pacienților cu PCa în funcție de grupele sanguine AB0/Rh

Majoritatea pacienților au avut PCa localizat clinic cu profil de risc intermediar. Cel mai raportat scor Gleason a fost 3 + 4 (66,9%) și 63,3% dintre pacienți au avut niveluri preoperatorii de PSA în intervalul 4-10 ng/ml. tumorile pT2 au fost detectate la 68,7% și marjele negative au fost obținute la 81,3% dintre pacienți. Volumul median al prostatei a fost de 40 ml, iar afectarea ganglionilor limfatici a fost diagnosticată la 224 (6,3%) de pacienți (tabelul 1). Nu au existat diferențe semnificative în ceea ce privește caracteristicile clinicopatologice între pacienții cu diferite grupe de sânge AB0. S-au constatat procente ușor mai mari de stadiu avansat al tumorii (≥pT3b) la pacienții cu grupa de sânge AB în comparație cu grupele de sânge 0, A și B (16,1, 12,6, 9,9 și, respectiv, 13,7%, p = 0,033). Populația de pacienți cu AB a prezentat, de asemenea, un raport moderat crescut al factorului Rh negativ (21,8%) în comparație cu celelalte grupe de sânge (16,9%, p = 0,01) (tabelul 1) (tabelul 1).

Nu există o valoare prognostică semnificativă a grupei de sânge pentru supraviețuirea fără BCR după RP

Potrivit analizei de regresie cox multivariabilă, PSA preoperator, scorul Gleason, stadiul pT, statutul pN și marja chirurgicală s-au corelat în mod semnificativ și independent cu supraviețuirea fără BCR (toate p < 0,05) (Tabelul 2). Cu toate acestea, nu am putut observa niciun impact al grupului sanguin AB0 asupra ratelor BCR (Figura 1). Am evaluat în continuare valoarea prognostică a grupei sanguine 0 în comparație cu grupele sanguine non-0, precum și în cadrul grupelor sanguine alternative A/B/AB, cu rezultate nesemnificative (Tabelul 2). Chiar și în cazul în care au fost efectuate subanalize doar cu pacienți cu statut de marjă pozitivă sau negativă, influența grupului AB0/Rh asupra BCR a rămas nesemnificativă (figurile 2A,B). Mai mult, statutul de factor Rhesus al pacienților nu a avut, de asemenea, niciun impact asupra supraviețuirii fără BCR (p = 0,74).

Discuție

Asociații posibile între grupa sanguină AB0 și riscul unor tumori maligne epiteliale, inclusiv cancerul pancreatic, colorectal și gastric, au fost raportate frecvent (19, 20). Mai mult, grupele sanguine AB0/Rh sunt disponibile pentru majoritatea pacienților înainte de intervenția chirurgicală, fiind astfel sugerate ca un marker adjuvant ideal, fără etape suplimentare de procesare în laborator.

Cu câteva decenii în urmă, studiile imunohistochimice au indicat faptul că celulele de PCa derivate de la pacienți prezintă modele diferite de expresie ABH față de celulele prostatice normale/benigne (21). Deoarece atât grupa sanguină AB0, cât și expresia antigenului său pe țesut au fost raportate ca fiind asociate cu incidența, evoluția bolii și rezultatul în mai multe tumori maligne (8, 22, 23), o astfel de expresie modificată a antigenului ABH în țesutul prostatic a sugerat o posibilă influență a grupei sanguine asupra transformării maligne a celulelor prostatice.

Un studiu recent publicat de Markt și colegii săi (14) a analizat relația dintre grupa sanguină AB0 și riscul de a găzdui un PCa agresiv. Autorii au analizat un set de date format din 2.774 de pacienți cu PCa agresiv și 4.443 de pacienți fără PCa ca martori. Cu ajutorul acestor date, nu a putut fi demonstrată o corelație semnificativă între grupa sanguină AB0 sau „doza” de alele A sau B și riscul de PCa agresiv. Deși autorii au raportat, de asemenea, mortalitatea specifică cancerului și mortalitatea generală stratificată în funcție de grupele de sânge, studiul nu a inclus informații privind tratamentul PCa. În plus, au fost incluși doar pacienții cu tumori agresive, ceea ce ar putea masca efectul potențial al diferitelor grupe de sânge.

Aceste rezultate sunt în concordanță cu un studiu efectuat de Kvist și colegii săi, care nu a demonstrat nicio corelație între grupa de sânge AB0 și supraviețuirea pacienților cu PCa gestionați prin așteptare sub supraveghere. Acest studiu a fost limitat în principal de numărul mic de cazuri (n = 279) (12). În mod interesant, singurul studiu axat pe pacienții după RP, care a inclus 555 de pacienți japonezi, a raportat recent că grupa de sânge 0 a fost asociată în mod semnificativ cu un risc scăzut de BCR după RP în cadrul unei analize multivariabile, dar nu și univariabile (13). În subanaliza pacienților cu o marjă chirurgicală negativă, rata fără BCR la 5 ani în grupul de sânge 0 a fost semnificativ mai mare decât cea din grupul A (91,2 vs. 71,0%; p = 0,026). În această cohortă de studiu, 46,3 % dintre pacienți au avut o stare de marjă pozitivă, în ciuda unui stadiu clinic T1c la 74,2 % dintre pacienți. Stadiul patologic (pT) nu a fost menționat.

Cohorta noastră retrospectivă de 3.574 de pacienți cu PCa localizat clinic este cea mai mare cohortă analizată până în prezent pentru a determina un posibil impact al ambelor grupe de sânge AB0 și Rh asupra caracteristicilor tumorale și a rezultatului după RP. În studiul de față, majoritatea pacienților au avut tumori pT2 (68,7%) și 18,6% au avut un status de marjă pozitivă. Cu ajutorul acestor date, nu am putut evidenția niciun impact semnificativ al grupurilor sanguine AB0/Rh asupra caracteristicilor clinico-patologice (PSA preoperator, scorul Gleason, volumul prostatei, stadiul pT, statusul pN și marja chirurgicală) și supraviețuirea fără BCR după RP curativă. Mai mult decât atât, atunci când s-a efectuat o subanaliză doar cu pacienții cu statut de marjă pozitivă sau negativă, influența AB0/Rh asupra BCR a rămas nesemnificativă. Prin urmare, nu am putut reproduce rezultatele studiului japonez (13). Spre deosebire de alte tumori maligne, cum ar fi cancerul de pancreas sau de vezică urinară, grupul sanguin AB0/Rh nu a oferit nicio valoare prognostică în PCa.

Există câteva limitări importante ale studiului nostru. În primul rând sunt limitările inerente analizelor retrospective și lipsa unui grup de control. În plus, cohorta noastră de studiu conține predominant PCa localizat cu profil de risc scăzut până la intermediar (scor Gleason 3 + 4 în 66,9%, PSA preoperator de 4-10 ng/ml în 63,3%, pT2 în 68,7% și margini negative în 81,3% dintre pacienți), permițând preselecția pacienților cu prognostic favorabil. În plus, distribuția globală a AB este – spre deosebire de celelalte grupe sanguine – în general puțin abundentă (4,9%). Unele observații, cum ar fi raportul moderat crescut al factorului Rh negativ (21,8%) la pacienții cu AB în comparație cu celelalte grupe de sânge (16,9%, p = 0,01), ar putea fi posibil să fie potențat din cauza rarității tipului AB Rh negativ, ceea ce împiedică o detectare semnificativă din punct de vedere statistic a unei corelații în cadrul acestui subgrup. În cele din urmă, au lipsit informațiile privind genotipul grupului sanguin respectiv.

În plus față de caracteristicile menționate mai sus, preocupările de mediu, geografice și rasiale nu pot fi niciodată neglijate în discutarea corelațiilor dintre grupul sanguin AB0 și cancer. Diferențele rasiale și etnice în ceea ce privește grupurile sanguine, precum și în ceea ce privește PCa sunt bine cunoscute (24, 25). În Europa, unde PCa este cea mai frecventă afecțiune malignă și a doua cauză principală de deces legat de cancer la bărbați (1), cele mai frecvente grupe de sânge sunt A și 0, crescând spre alela B de la vest la est. În schimb, țările asiatice cu cea mai mică incidență și grad scăzut de PCa sunt caracterizate de o apariție ridicată a tipurilor B și de o frecvență relativ scăzută a 0, precum și de o populație mai mică cu factor Rh negativ (26). În acest sens, rezultatele noastre diferă de cele ale studiului actual la pacienții japonezi cu un status relativ ridicat de marjă pozitivă și BCR după RP curativ (13).

S-au propus mai multe mecanisme pentru a explica modul în care grupul sanguin influențează incidența și progresia cancerului; cu toate acestea, ele rămân încă neclare. În cazul cancerului de vezică urinară, a fost sugerată o aberație cromozomială, deoarece gena AB0 este localizată pe cromozomul 9q34, o zonă care este frecvent alterată în cancerul de vezică urinară (27). Deoarece gena AB0 codifică de fapt pentru glicoziltransferaze, care catalizează transferul de zaharuri către antigenul H (0), apariția cancerului de vezică urinară este potențial corelată cu grupul sanguin 0. Spre deosebire de aceasta, s-a raportat că indivizii cu grupe sanguine non-0 (A, AB și B) au un risc crescut de a dezvolta cancer gastric și indică un rol specific cancerului al grupei sanguine.

În ceea ce privește PCa, există mai multe eforturi în curs de desfășurare pentru a elucida rolul grupei sanguine în supraviețuirea după terapie. S-a raportat deja că pacienții cu grupa de sânge non-0 ar trebui să aibă un risc crescut de tromboembolism venos după RP, ceea ce ar putea avea o influență asupra rezultatului (28). Chiar și un studiu publicat recent a demonstrat că anticorpii serici pentru grupa sanguină A prezic supraviețuirea după PROSTVAC-VF (un vaccin terapeutic împotriva cancerului pe bază de poxvirus, aflat în faza III de studii clinice pentru tratamentul PCa avansat) și ar trebui să fie considerat ca un nou biomarker potențial predictiv pentru PROSTVAC-VF (29). Deși în studiul nostru nu am observat nicio asociere clară între grupa sanguină AB0/Rh și patologia și rezultatul tumorii, astfel de dovezi sugerează totuși un rol predictiv al grupei sanguine în epidemiologia și rezultatul clinic al PCa, în special din perspectiva răspunsului la terapie.

Studiul de față, cu 3.574 de pacienți, este cel mai mare de până acum care analizează impactul grupurilor sanguine AB0 sau Rh asupra patologiei și rezultatului după RP și adaugă cunoștințe importante în literatura de specialitate.

În concluzie, datele noastre nu sugerează nicio asociere relevantă a grupului sanguin AB0/Rhesus cu caracteristicile tumorale clinicopatologice adverse sau cu rezultatul oncologic după operație, spre deosebire de alte câteva tumori maligne. Cu toate acestea, sunt indicate cercetări suplimentare pentru a evalua o posibilă asociere între genotipul grupei sanguine sau expresia antigenului său pe țesutul PCa și prognosticul în cadrul diferitelor grupuri de terapie, inclusiv PCa de grad înalt sau avansat, care nu au fost suficient de reflectate în grupul nostru de studiu.

Consimțământ informat

Consimțământul informat a fost obținut de la toți participanții individuali incluși în studiu.

Declarație etică

Toate procedurile efectuate în cadrul studiilor care au implicat participanți umani au fost în conformitate cu standardele etice ale comitetului instituțional și/sau național de cercetare și cu declarația de la Helsinki din 1964 și amendamentele sale ulterioare sau cu standarde etice comparabile.

Contribuții ale autorilor

SO, DT și TS: contribuții substanțiale la conceperea sau proiectarea lucrării, redactarea lucrării, aprobarea finală a versiunii care urmează să fie publicată. PM: contribuții substanțiale la conceperea sau proiectarea lucrării, redactarea lucrării, aprobarea finală a versiunii care urmează să fie publicată. FC: achiziția, analiza sau interpretarea datelor pentru lucrare, revizuirea critică a lucrării pentru un conținut intelectual important, aprobarea finală a versiunii care urmează să fie publicată. PT: achiziția, analiza sau interpretarea datelor pentru lucrare, revizuirea critică a acesteia pentru un conținut intelectual important, aprobarea finală a versiunii care urmează să fie publicată. SP: achiziția, analiza sau interpretarea datelor pentru lucrare, revizuirea critică a acesteia pentru un conținut intelectual important, aprobarea finală a versiunii care urmează să fie publicată. JLH, JH și MG: achiziția, analiza sau interpretarea datelor pentru lucrare, revizuirea critică a acesteia pentru conținut intelectual important, aprobarea finală a versiunii care urmează să fie publicată. Toți autorii au fost de acord să fie responsabili pentru toate aspectele lucrării, asigurându-se că întrebările legate de acuratețea sau integritatea oricărei părți a lucrării sunt investigate și rezolvate în mod corespunzător.

Declarație privind conflictul de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

Editorul care se ocupă de manipulare a declarat o afiliere comună, deși nicio altă colaborare, cu mai mulți dintre autori (FC, SP, JH și DT).