Abstract
Application of 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate (TPA) to mouse skin results in a large and rapid induction of epidermal ornithine decarboxylase (ODC; CE 4.1.1.1.17), o modificare fenotipică propusă ca fiind esențială pentru promovarea tumorilor cutanate. Inducerea activității ODC de către TPA a fost inhibată prin tratarea prealabilă a pielii cu inhibitori ai sintezei prostaglandinelor în ordinea: indometacin > naproxen > acid flufenamic > acid acetilsalicilic. În schimb, dexametazona, un medicament antiinflamator steroidian, a fost ineficientă la o doză de 280 de moli.
Efectul inhibitor al indometacinei asupra inducerii ODC s-a dovedit a fi specific. Doza de 280-nmol de indometacin care a inhibat inducerea activității ODC cu 80% nu a inhibat inducerea de către TPA a activităților S-adenozilmetionină decarboxilază și adenozină ciclică 3′:5′-monofosfat fosfodiesterază (EC 3.1.4.17). Mai mult, tratamentul cu indometacin nu a afectat nici sinteza normală a proteinelor epidermice, nici sinteza ADN.
Inhibarea de către inhibitorii sintezei prostaglandinelor a inducerii activității ODC de către TPA a fost complet depășită prin aplicarea concomitentă cu TPA a aproximativ 25 până la 100 nmol de prostaglandine E1, E2, D2 sau a analogului 6,9-thio al prostaglandinei I2. În schimb, prostaglandinele F1α și F2α, 6-ceto-prostaglandina F1α sau acidul arahidonic în doze de până la 100 nmol au fost ineficiente. Aplicarea a 17 nmol de TPA a dus la o creștere de aproximativ 3 ori a nivelurilor epidermice de prostaglandine E și F, iar această creștere a fost blocată prin pretratarea cu 280 nmol de indometacin.
Aplicarea a 280 nmol de indometacin înainte de fiecare tratament cu TPA a inhibat semnificativ formarea papiloamelor cutanate. Prostaglandina E2 singură nu a putut nici să inducă activitatea ODC epidermică, nici să promoveze tumorile cutanate într-un experiment de inițiere/promovare. Cu toate acestea, s-a observat o potențare a activității ODC induse de TPA prin prostaglandină E2.
Constatările conform cărora aplicarea indometacinei înainte de tratamentul cu TPA inhibă acumularea de prostaglandine, inducerea activității ODC și formarea de papiloame cutanate sugerează că (a) prostaglandinele E1, E2, D2 și I2 pot juca un rol în inducerea activității ODC de către TPA și că (b) activitatea ODC indusă de TPA poate fi o componentă importantă a mecanismului de promovare a tumorilor cutanate.
.