Interstitial 4q Deletion Syndrome Including NR3C2 Causing Pseudohypoaldosteronism

Abstract

Delețiile interstițiale și terminale ale cromozomului 4q au fost descrise de mulți ani și au fenotipuri variabile în funcție de mărimea deleției prezente. Caracteristicile clinice pot include întârzieri în dezvoltare, dificultăți de creștere, diferențe digitale, trăsături dismorfice și anomalii cardiace. Aici, prezentăm un copil cu pseudohipoaldosteronism la care s-a constatat că are o deleție a 4q31.21q31.23, inclusiv NR3C2. Mutații heterozigote în NR3C2 au fost raportate ca fiind cauza pseudohipoaldosteronismului autozomal dominant de tip 1 (PHA1A). Acesta reprezintă un caz rar de PHA1A datorat unei deleții interstițiale contigue și evidențiază importanța evaluării pacienților cu deleții suprapuse pentru PHA1A.

© 2019 S. Karger AG, Basel

Fapte stabilite

– Delețiile interstițiale și terminale ale cromozomului 4q au fenotipuri variabile, inclusiv întârzieri în dezvoltare, dificultăți de creștere, diferențe digitale, trăsături dismorfice și anomalii cardiace.

– Mutațiile în gena NR3C2, localizată în cromozomul 4q, cauzează pseudohipoaldosteronismul autozomal dominant de tip 1 (PHA1A).

Novel Insights

– Acest caz este un pacient cu o deleție rară de 6,4 Mb a 4q31.21q31.23 la care s-a constatat că are PHA1A din cauza deleției NR3C2.

– Pacienții cu deleții 4q, inclusiv NR3C2, trebuie evaluați pentru PHA1A, deoarece aceasta poate fi uneori subtilă sau minim simptomatică.

Au fost raportate în literatura de specialitate multe cazuri de sindrom de deleție 4q, cunoscut și sub numele de sindrom 4q-, un fenotip variabil care poate include insuficiență de creștere, anomalii digitale, întârziere în dezvoltare, tulburare de spectru autist, defecte cardiace și defecte scheletice . Incidența a fost estimată la 1 la 100.000, majoritatea delețiilor apărând de novo . Dimensiunile acestor deleții și punctele de ruptură exacte variază, variind de la deleții interstițiale mici la deleții terminale mai mari. Aici, raportăm un nou-născut la care s-a constatat că are o deleție de 6,4 Mb din 4q31.21q31.23 incluzând NR3C2 (OMIM 600983), diagnosticată în cadrul unui pseudohipoaldosteronism (PHA). Delețiile suprapuse din literatura de specialitate sunt rare; din cele 6 cazuri cu deleții suprapuse, doar 4 includ 4q31.23; 2 cazuri au fost identificate prin cariotip înainte de disponibilitatea microarray . NR3C2 codifică receptorul mineralocorticoid, care răspunde la aldosteron pentru a regla transcrierea mai multor gene țintă pentru a promova echilibrul fluidelor și homeostazia sodiului și a potasiului . S-a demonstrat că variantele patogene heterozigote de pierdere a funcției în NR3C2 cauzează pseudohipoaldosteronismul autozomal dominant de tip 1 (PHA1A; OMIM 177735) . Sindromul de deleție interstițială 4q a fost asociat doar rareori cu PHA1A, iar noi raportăm această situație neobișnuită și discutăm implicațiile clinice.

Raport clinic și metode

Pacientul a fost evaluat pentru prima dată de genetică ca pacient internat la vârsta de 2 luni din cauza unui rezultat anormal al microarray-ului. Bărbatul caucazian s-a născut la o mamă primigravidă de 32 de ani prin cezariană la 28 de săptămâni de gestație din cauza preeclampsiei materne. Sarcina a fost concepută cu ajutorul clomifenului și a inseminării intrauterine din cauza antecedentelor materne de sindrom ovarian polichistic. Ecografiile prenatale au fost normale, cu excepția unui cordon ombilical cu 2 vase. Antecedentele familiale s-au remarcat prin faptul că tatăl avea antecedente de întârziere a vorbirii; în rest, antecedentele familiale au fost nesemnificative. Nu a existat consangvinitate.

La naștere, parametrii de creștere pentru vârsta gestațională au inclus o greutate de 1.425 g (percentila 95, scor Z 1,6), o lungime de 40,6 cm (percentila 96, scor Z 1,7) și o circumferință craniană de 28 cm (percentila 96, scor Z 1,7). Nou-născutul a fost transferat la unitatea de terapie intensivă neonatală din cauza prematurității. S-a constatat că avea hernii inghinale bilaterale. În timp ce se afla în această unitate, nou-născutul a prezentat anomalii electrolitice semnificative, inclusiv hiponatremie, hiperkaliemie, hipercalcemie și acidoză metabolică. Anomaliile sale electrolitice și nivelul ridicat de aldosteron au fost cele mai compatibile cu PHA. O ecografie renală și a vezicii urinare a fost normală, iar sugarul a fost supus unei reparații de hernie inghinală. Anomaliile electrolitice s-au ameliorat în timp cu ajutorul tratamentului medical (suplimentarea cu clorură de sodiu și fludrocortizon), iar sugarul a fost externat acasă în ziua 75 de viață.

După diagnosticul de PHA, a fost efectuat un panel genetic care include secvențierea și analiza deleției/duplicării SCNN1A, SCNN1B, SCNN1G și NR3C2. Metodele au inclus extracția ADN urmată de secvențierea de generație următoare pe instrumentul Illumina MiSeq, aliniat la genomul uman de referință (GRCh37/hg19) cu ajutorul Burrows-Wheeler Aligner. Analiza dozării a fost efectuată prin normalizarea adâncimii de citire a secvențierii de generație următoare. Aceasta a detectat o deleție patogenă heterozigotă a genei întregi a NR3C2 (punctele de ruptură nu au putut fi determinate, raportate ca fiind c.1-?_2967?del).

S-a efectuat un microarray cromozomial folosind numărul de copii și sonde de polimorfism de un singur nucleotid pe un array de genom întreg cu platforma Affymetrix CytoScan HD. Datele au fost analizate și raportate folosind versiunea 37.1 (hg19) a genomului uman NCBI din februarie 2009. Pe baza rezultatelor array-ului, s-a efectuat FISH metafazic și interfazic al regiunii 4q31.22 folosind sonda CTD-2228O15 (Mayo Clinic, Laboratory Developed Test) la pacient și la părinții săi.

Născutul a revenit la clinica de genetică la vârsta de 9,75 luni (6,75 luni corectate având în vedere prematuritatea). A avut nevoie de hrănire prin sondă nazogastrică până la aproximativ 5 luni de vârstă. Bebelușul a avut o ușoară întârziere în dezvoltare; se întindea după obiecte la vârsta de 2 luni și se rostogolea din față în spate în mod inconstant la vârsta de 9 luni. La vârsta de 9 luni, nu stătea încă în șezut fără sprijin. A beneficiat de terapii prin Intervenție timpurie, inclusiv terapie fizică și terapie ocupațională. Examinarea fizică la acel moment s-a remarcat prin sprâncene rare, pleoape normale, un vârf nazal bifid cu nasul în sus, aspect normal al urechilor, păr rar pe scalp și clinodactilie bilaterală a degetului 5. Parametrii de creștere (corectați pentru prematuritate) au inclus o greutate de 6,44 kg (percentila 1, scor Z -2,2), o lungime de 64,8 cm (percentila 8, scor Z -1,4) și o circumferință a capului de 41,7 cm (percentila 3, scor Z -1,9). În ceea ce privește managementul PHA-ului său, fludrocortizonul a fost întrerupt la vârsta de 5 luni, iar el a rămas cu suplimente de clorură de sodiu.

Rezultate

Microarray-ul cromozomial a relevat o deleție de aproximativ 6,4 Mb de la 4q31.21 la 4q31.23 (arr 4q31.21q31.23(143413519_149801344)×1), inclusiv NR3C2 (Fig. 1), la pacient. Nu au fost identificate alte variante patologice ale numărului de copii. Această deleție a fost confirmată și prin FISH, ish 4q31.22(CTD-2228O15×1). Ambii părinți au prezentat un model FISH normal, ish 4q31.22(CTD-2228O15×2), confirmând o origine de novo la pacientul nostru. Nu au fost identificate rearanjamente parentale.

Discuție

Prezentăm un caz rar de sindrom de deleție interstițială 4q cu PHA asociat. Se știe că PHA1A este cauzată de mutații sau întreruperi heterozigote în NR3C2 și este moștenită într-o manieră autosomal dominantă . Unii indivizi pot fi afectați doar subclinic de PHA, și chiar și cei care sunt afectați tind să aibă o evoluție ușoară și să depășească nevoia de tratament până la vârsta de câțiva ani. Deleții mari care includ exoni unici sau multipli ai NR3C2 au fost, de asemenea, observate la pacienții cu PHA1A .

În literatura de specialitate, indivizii cu deleții suprapuse în regiunea 4q au fost raportate întârzieri de vorbire, dificultăți de învățare, macrocefalie, bosaje frontale, buză superioară proeminentă, polidactilie postaxială bilaterală și convulsii . Deși în literatura de specialitate sunt descriși mulți pacienți cu 4q-, doar 2 dintre aceștia au avut caracteristici care ar putea fi compatibile cu PHA . S-a observat o penetranță variabilă a PHA, deoarece unii indivizi cu mutații NR3C2 nu au fost afectați sau au avut un fenotip ușor care nu a fost recunoscut . Studiile funcționale au indicat că mutațiile în NR3C2 cauzează boala prin haploinsuficiență ; prin urmare, nu este surprinzător faptul că deleția întregii gene în acest caz a avut ca rezultat fenotipul clinic al PHA1A. Un pacient raportat anterior cu PHA1A s-a dovedit a avea o deleție intragenică a exonilor 3-5 ai NR3C2 identificată pe microarray, oferind un sprijin suplimentar pentru pierderea funcției prin deleție heterozigotă care are ca rezultat PHA1A .

Pacientul nostru împărtășește mai multe caracteristici descrise anterior la pacienții cu deleții 4q suprapuse, inclusiv întârzieri în dezvoltare, anomalii digitale și diferențe în forma nasului. În timp ce PHA1A nu a fost raportată la majoritatea pacienților, este cu siguranță posibil să fi fost ratate cazuri subclinice. Două cazuri de deleții care includ 4q31.23 identificate prin cariotip nu au menționat anomalii electrolitice; cu toate acestea, datele de microarray nu sunt disponibile pentru a confirma punctele de ruptură ale delețiilor și includerea (sau excluderea) NR3C2 . Un caz diagnosticat cu sindromul de trigonocefalie Opitz C și PHA, publicat în 1990, a fost stabilit ulterior că adăpostește o microdeleție a 4q28.3q31.23, ceea ce a dus la o deleție proximală a NR3C2 . Există, de asemenea, un raport de caz al unui pacient cu o deleție 4q28.3q31.23, inclusiv NR3C2, care a fost observată ca având hiponatremie; acest copil a decedat din cauza altor comorbidități . Autorii au propus ca hiponatremia să fi fost cauzată de deleția NR3C2, dar nu au făcut o legătură specifică cu PHA1A. Este foarte posibil ca hiponatremia din acest caz să fi fost legată de PHA nerecunoscută. Prin urmare, monitorizarea atentă a nivelului de sodiu la persoanele cu deleție 4q, inclusiv NR3C2, este puternic recomandată.

Deleția din cazul nostru include 37 de gene, dintre care majoritatea nu sunt asociate în prezent cu un fenotip clinic recunoscut. Genele cunoscute ca fiind legate de afecțiuni autosomal recesive în această regiune includ GAB1 (OMIM 604439; surditate-26 autosomal recesivă), SLC10A7 (OMIM 611459; statură mică, amelogeneză imperfectă și displazie scheletică cu scolioză) și MMAA (OMIM 607481; acidurie metilmalonică sensibilă la vitamina B12). Bebelușul a avut un screening auditiv normal, un screening metabolic normal la nou-născut și nicio dovadă de displazie scheletală; prin urmare, este puțin probabil ca el să poarte o mutație în una dintre aceste gene pe cealaltă alelă. Singura genă cunoscută ca fiind asociată cu o afecțiune autosomal dominantă în această regiune, în afară de NR3C2, este EDNRA (OMIM 131243). Variantele patogene specifice de câștig de funcție ale EDNRA sunt asociate cu disostoza mandibulofacială autosomal dominantă cu alopecie, care nu se potrivește nici cu fenotipul acestui pacient, nici cu mecanismul mutațional.

Cazul nostru de sindrom 4q- a fost diagnosticat datorită PHA-ului său simptomatic, dar sindromul de microdeleție 4q poate fi identificat prin alte caracteristici clinice la pacienții fără simptome evidente de PHA. Astfel, orice pacient cu o deleție 4q incluzând NR3C2 justifică o evaluare endocrinologică, având în vedere simptomele variabile ale PHA. În plus, orice panou de gene care relevă o deleție mare a NR3C2 ar trebui să determine efectuarea unui microarray pentru a evalua dacă există deleții contigue mai mari. Este cu siguranță posibil ca cazuri ușoare de PHA1A să fi fost ratate la alți pacienți cu deleție 4q. Sunt necesare studii mai riguroase pentru a determina frecvența PHA relevante din punct de vedere clinic la pacienții la care s-a constatat că au deleții ale NR3C2.

Recunoștințe

Autorii doresc să mulțumească familiei pacientului pentru că ne-a permis să împărtășim acest caz.

Declarație de etică

Părinții pacientului și-au dat consimțământul informat în scris pentru publicarea acestui caz.

Declarație de dezvăluire

Autorii nu au conflicte de interese de declarat.

Contribuții ale autorilor

Toți autorii au fost implicați în conceperea și proiectarea lucrării. A.B.P. a scris proiectul inițial, care a fost supus unor revizuiri critice de către K.I. și A.R. H.M.K. a furnizat figura și revizuiri critice suplimentare. Autorii sunt răspunzători pentru această lucrare și au aprobat-o pentru publicare.

Strehle EM, Ahmed OA, Hameed M, Russell A: The 4q-syndrome. Genet Couns 12:327-339 (2001).

Resurse externe

• Pubmed/Medline (NLM)

Strehle EM, Gruszfeld D, Schenk D, Mehta SG, Simonic I, Huang T: The spectrum of 4q- syndrome illustrated by a case series. Gene 506:387-391 (2012a).

Resurse externe

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Strehle EM, Yu L, Rosenfeld JA, Donkervoort S, Zhou Y, et al: Genotype-phenotype analysis of 4q deletion syndrome: proposal of a critical region. Am J Med Genet A 158A:2139-2151 (2012b).

Resurse externe

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Vlaikou AM, Manolakos E, Noutsopoulos D, Markopoulos G, Liehr T, et al: An interstitial 4q31.21q31.22 microdeletion associated with developmental delay: case report and literature review. Cytogenet Genome Res 142:227-238 (2014).

Resurse externe

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Contactele autorului

Detalii articol / publicație

Copyright / Drug Dosage / Disclaimer

Copyright: Toate drepturile rezervate. Nici o parte a acestei publicații nu poate fi tradusă în alte limbi, reprodusă sau utilizată sub orice formă sau prin orice mijloc, electronic sau mecanic, inclusiv prin fotocopiere, înregistrare, microcopiere sau prin orice sistem de stocare și regăsire a informațiilor, fără permisiunea scrisă a editorului.
Dosarea medicamentelor: Autorii și editorul au depus toate eforturile pentru a se asigura că selecția și dozajul medicamentelor prezentate în acest text sunt în concordanță cu recomandările și practicile curente la momentul publicării. Cu toate acestea, având în vedere cercetările în curs de desfășurare, modificările reglementărilor guvernamentale și fluxul constant de informații referitoare la terapia medicamentoasă și la reacțiile medicamentoase, cititorul este îndemnat să verifice prospectul fiecărui medicament pentru orice modificare a indicațiilor și dozelor și pentru avertismente și precauții suplimentare. Acest lucru este deosebit de important atunci când agentul recomandat este un medicament nou și/sau rar utilizat.
Disclaimer: Afirmațiile, opiniile și datele conținute în această publicație aparțin exclusiv autorilor și colaboratorilor individuali și nu editorilor și editorului (editorilor). Apariția anunțurilor publicitare sau/și a referințelor la produse în publicație nu reprezintă o garanție, o susținere sau o aprobare a produselor sau serviciilor anunțate sau a eficienței, calității sau siguranței acestora. Editorul și editorul (editorii) își declină răspunderea pentru orice vătămare a persoanelor sau a bunurilor care rezultă din ideile, metodele, instrucțiunile sau produsele la care se face referire în conținut sau în reclame.

.