Discuție
Comparațiile între 17 orașe din SUA arată că primul vârf al ratelor excesive de mortalitate P&I în timpul valului de toamnă al pandemiei de gripă din 1918 a fost cu ≈50% mai mic în orașele care au pus în aplicare mai multe NPI pentru a controla răspândirea bolii la începutul epidemiei decât în orașele care au făcut astfel de intervenții mai târziu sau deloc. Această constatare sugerează că astfel de intervenții pot fi capabile să reducă în mod semnificativ rata de transmitere a bolii atât timp cât rămân în vigoare.
Dacă NPI-urile au fost menținute pe termen nedefinit odată ce au fost puse în aplicare, ne-am aștepta ca intervențiile timpurii să fie asociate cu o reducere atât a incidenței maxime (și, prin urmare, a ratei maxime a mortalității), cât și a incidenței cumulative sau a ratei cumulative a mortalității în exces. Cu toate acestea, NPI-urile utilizate în 1918 nu au durat pe termen nelimitat; mai degrabă, majoritatea NPI-urilor din orașele studiate par să fi fost relaxate în decurs de 2-8 săptămâni, în timp ce oportunitățile de reintroducere și transmitere a virusului pandemic s-au extins timp de mai multe luni. În cazul în care NPI foarte eficiente sunt puse în aplicare la începutul epidemiei, iar acestea au ca rezultat o epidemie mai mică, atunci o mare parte din populație va rămâne susceptibilă la o nouă răspândire a virusului odată ce intervențiile sunt relaxate. În absența unei metode eficiente de a induce altfel imunitatea în rândul populației neinfectate (de exemplu, un vaccin bine adaptat), o astfel de epidemie va avea probabil două faze, prima fază fiind atenuată de intervențiile NPI, iar cea de-a doua va începe după ce NPI sunt relaxate. În cadrul analizei noastre asupra a 17 orașe, am observat că orașele care au implementat mai devreme NPI-urile au avut rate de mortalitate de vârf mai mici în timpul primului val și au prezentat un risc mai mare de a avea un al doilea val mare. Aceste orașe au avut, de asemenea, tendința de a experimenta cel de-al doilea val după un interval de timp mai scurt. După cum s-a descris mai sus, niciun oraș din analiza noastră nu a cunoscut un al doilea val în timp ce principala sa baterie de NPI era în vigoare, iar al doilea val a avut loc numai după relaxarea NPI.
O epidemie atenuată în două faze poate avea ca rezultat o povară cumulativă de morbiditate și mortalitate mai mică decât cea observată în cazul unei singure epidemii necontrolate, din cauza reducerii depășirii epidemiei (7⇓-9). Cu toate acestea, relația dintre momentul menținerii tranzitorii a NPI și rezultatele finale va fi complicată și nu neapărat monotonă (10). Deoarece obiectivul nostru a fost de a evalua dovezile privind un efect al NPI-urilor asupra transmiterii, mai degrabă decât de a evalua dacă NPI-urile particulare din 1918 au fost menținute suficient de mult timp pentru a preveni cu totul răspândirea epidemiei, am definit a priori ratele maxime de mortalitate ca fiind principala măsură a rezultatelor. În concordanță cu aceste așteptări, relația dintre momentul intervenției și ratele maxime ale mortalității a fost mai puternică și mai convingătoare din punct de vedere statistic decât cea cu ratele totale ale mortalității în 1918.
Cea mai importantă limitare a studiului nostru este faptul că am folosit ratele săptămânale observate ale mortalității excesive ca un proxy pentru ratele săptămânale ale morbidității comunitare, care nu sunt disponibile pentru perioada studiată. Considerăm că ratele de mortalitate excesivă netransformate reprezintă cea mai fiabilă (și cea mai puțin încărcată de ipoteze) înregistrare a efectelor pandemiei, dar este important de remarcat că proporțiile de fatalitate a cazurilor (CFP) în 1918 par să fi variat între populații , probabil ca urmare a diferitelor niveluri de sănătate publică generală, și este posibil ca acestea să fi variat între orașele din Statele Unite din motive similare. Modele diferite de colonizare bacteriană sau alți factori neidentificați ar fi putut, de asemenea, să contribuie la variația PPC. Diferențele de PFC între orașe ar putea introduce o eroare sistematică în rezultatele noastre (deoarece ar conduce la un număr mai mare de decese totale într-un anumit stadiu al epidemiei și la vârfuri mai mari, în același subset de orașe). Utilizarea de către noi a unei rate de mortalitate de vârf normalizate a fost concepută pentru a evita această eroare. Dacă rezultatele noastre ar fi fost artefacte ale variației de la oraș la oraș în PFC, atunci asocierile găsite ar fi trebuit să devină mai slabe după această normalizare; de fapt, fiecare dintre cele mai puternice asocieri a fost cel puțin comparabil de puternică după normalizare (Tabelul 2, Vârf normalizat), sugerând că variația în PFC nu a creat asocierile pe care le-am găsit.
Mai general, o posibilă explicație pentru constatările noastre este că epidemiile inerent mici (de ex, epidemii cu curbe de mortalitate generală mai plate și mai mici, din cauza variației PPC sau a altor factori care nu au fost luați în considerare în analiza noastră) ar putea părea să fie asociate cu intervenții mai timpurii ca un artefact al modului în care am definit „timpuriu”. Cu toate acestea, dacă acesta ar fi cazul, chiar și NPI-urile ineficiente, considerate individual, ar trebui să se coreleze cu rate de mortalitate de vârf mai mici. De fapt, NPI-urile care par mai puțin susceptibile de a bloca transmiterea în mod direct (de exemplu, transformarea gripei într-o boală cu declarare obligatorie, închiderea saloanelor de dans și interzicerea înmormântărilor publice) nu au avut o astfel de asociere. Faptul că s-a constatat că mai multe intervenții individuale nu au fost asociate cu vârfuri mai scăzute sugerează că acest artefact statistic nu este prezent.
Autorii anteriori au observat că epidemiile care au început mai târziu au avut tendința de a fi mai blânde și au speculat că acest lucru s-ar putea datora atenuării virusului cauzal (3). Deși atenuarea virală ar putea explica schimbările în PCP pe parcursul perioadei pandemice (care s-a extins până aproximativ în martie 1920), acest mecanism pare o explicație puțin probabilă pentru variabilitatea izbitoare a rezultatelor în timpul valului de toamnă din 1918, având în vedere transmisibilitatea marcată a virusului letal și intervalele scurte dintre debutul epidemiilor în diferite orașe. O explicație potențial mai plauzibilă este aceea că autoritățile politice și de sănătate publică din orașele care au fost lovite mai târziu au reacționat mai rapid și mai agresiv, deoarece au fost anunțate cu câteva săptămâni înainte de gravitatea pandemiei. Sub rezerva avertismentelor legate de o regresie liniară într-un set de date atât de mic, am constatat că stadiul epidemiei în momentul intervențiilor a prezis mai bine mortalitatea maximă decât momentul declanșării epidemiei. Această constatare sugerează că asocierea dintre intervenția timpurie și mortalitatea maximă mai scăzută poate fi explicată în mare parte prin faptul că orașele afectate mai târziu au reacționat mai prompt. Rezultate similare au fost obținute atunci când longitudinea a fost inclusă în analiză împreună cu sau în locul timpului de declanșare a epidemiei. Deși nu cunoaștem nicio ipoteză mecanicistă care să lege direct longitudinea de gravitatea epidemiei, analiza noastră sugerează în mod similar că longitudinea nu este un factor de confuzie important pentru rezultatele noastre.
Într-un sens conex, analiza celui de-al doilea vârf adaugă credibilitate inferenței că NPI-urile au fost responsabile pentru primele vârfuri mai mici observate în orașele care au implementat NPI-urile cu promptitudine. Dacă primele vârfuri mai scăzute au fost atribuite unui alt mecanism (de exemplu, un virus mai puțin virulent, schimbări sezoniere în transmitere etc.), este dificil de explicat de ce, la relaxarea NPI, aceste orașe cu vârfuri scăzute au avut tendința de a avea vârfuri secunde mai mari. Pe de altă parte, dacă NPI-urile au redus primul val, lăsând mai multe persoane susceptibile în orașele cu intervenție timpurie, atunci ne-am aștepta la un al doilea val mai sever în aceste orașe, așa cum s-a observat. În ansamblu, considerăm aceste constatări ca fiind o dovadă că NPI-urile au fost capabile să reducă transmiterea gripei în 1918, dar că beneficiile lor (așa cum ne-am aștepta) au fost limitate la perioada în care au rămas în vigoare.
În analizele de sensibilitate, am constatat că asocierile dintre intervenția timpurie și rezultate mai bune au fost întărite atunci când am programat intervențiile pe baza excesului cumulat de decese până la 7 sau 10 zile după intervenție, un efort de a ține cont de întârzierea așteptată de la incidența cazurilor (care este afectată de intervenții) la mortalitate. În parte, această consolidare se datorează probabil faptului că cifrele întârziate privind mortalitatea reflectă mai bine stadiul real al epidemiei la momentul intervenției. Cu toate acestea, utilizarea unui timp de întârziere în acest mod ridică probleme legate de cauzalitatea inversă. În cazul în care se utilizează o întârziere mai mare decât cel mai scurt timp de la infecție până la deces (de exemplu, timpul median, mai degrabă decât cel minim, până la deces), atunci numărul de decese înainte de intervenție, variabila independentă din analiza noastră, este afectat de intervenția însăși. Pentru a evita astfel de dificultăți, am adoptat ca analiză primară abordarea mai simplă și mai conservatoare de a defini stadiul epidemiei pe baza datei intervenției, fără întârziere. Această alegere are avantajul suplimentar că, în viitoarele pandemii, rata cumulată a deceselor în exces la momentul unei intervenții poate fi cunoscută, în principiu, aproape în timp real, în timp ce rata de deces întârziată nu poate fi, prin definiție, cunoscută la momentul unei intervenții.
Implicațiile analizei noastre trebuie interpretate cu atenție. Analizele noastre univariate ale relației dintre NPI-urile individuale și rezultate sunt în concordanță cu ipoteza că distanțarea socială prin închiderea anumitor instituții (școli, biserici și teatre) a dus la reducerea transmiterii, dar similitudinile în ceea ce privește momentul diferitelor NPI-uri în cadrul unui anumit oraș fac foarte dificilă discriminarea contribuțiilor relative ale intervențiilor individuale (Fig. 2). În mod similar, nu a fost posibil să se evalueze efectele NPI care au fost întreprinse doar într-un număr mic de orașe sau care, în general, au fost puse în aplicare doar târziu în timpul epidemiei, dacă au fost puse în aplicare, cum ar fi intervențiile în domeniul transportului în comun (reguli care interzic aglomerația și introducerea unor ore de lucru eșalonate pentru a reduce aglomerația în transportul în comun) sau ordonanțele privind masca. Indiferent dacă aceste NPI ar fi putut face o diferență în anumite orașe în care au fost implementate devreme, o astfel de implementare timpurie nu a fost suficient de frecventă pentru a evalua dacă a fost asociată cu rezultate mai bune. Un al treilea considerent este faptul că înregistrarea istorică nu este fără cusur și este posibil ca materialul nostru sursă să nu fi surprins întreaga gamă de intervenții utilizate sau să nu fi reflectat momentul real al punerii în aplicare a celor pe care le identifică. În cele din urmă, observăm că legătura de cauzalitate poate fi complicată; este posibil ca intervențiile utilizate să fi produs ele însele efectele observate sau ar fi putut acționa prin modelarea percepțiilor despre epidemie și prin provocarea unor schimbări în comportamente private nemăsurate. În ciuda acestor avertismente cu privire la detaliile interpretării, relațiile detectate în analizele noastre sugerează cu tărie că implementarea agresivă a NPI-urilor a dus la curbe epidemice mai plate și la o tendință spre rezultate generale mai bune în toamna anului 1918.
În măsura în care aceste rezultate oferă dovezi că mai multe NPI-uri pot reduce transmiterea gripei și atenua impactul unei pandemii, acestea ar trebui să informeze eforturile actuale legate de pregătirea pentru pandemie. În special, rezultatele noastre subliniază necesitatea unei acțiuni prompte din partea autorităților de sănătate publică. Cea mai puternică relație dintre ratele maxime de mortalitate și momentul în care au fost aplicate NPI a fost observată pentru numărul de intervenții puse în aplicare înainte ca CEPID să depășească 20/100.000. Dacă presupunem un PPC de 2%, acest lucru corespunde aproximativ intervențiilor întreprinse înainte de a se produce decesele cauzate de infecții la 1% din populația unui anumit oraș. Având în vedere rata de creștere a pandemiei și decalajul dintre infecție și deces, probabil că 3-6% din populație ar fi fost infectată în acest moment. Această constatare subliniază necesitatea unor intervenții foarte rapide pentru a stopa răspândirea bolii. Comunitățile care se pregătesc să pună în aplicare NPI stratificate în mod agresiv sunt susceptibile de a obține rezultate mai bune decât comunitățile care introduc astfel de intervenții în mod reactiv, și ar putea fi mai bine poziționate pentru a gestiona perturbările cauzate de intervențiile mai stricte, cum ar fi închiderea școlilor.
În cele din urmă, o problemă practică importantă care necesită studii suplimentare este întrebarea când pot fi relaxate astfel de intervenții. Cu toate acestea, implicațiile modelelor observate în ceea ce privește momentul și severitatea celui de-al doilea val din 1918 par clare. În absența unui vaccin eficient, orașele care utilizează NPI pentru a atenua impactul unei pandemii rămân vulnerabile. În practică, și până la creșterea capacității de producție de vaccinuri de urgență, acest lucru înseamnă că, în cazul unei pandemii severe, orașele vor trebui probabil să mențină NPI-uri pentru o perioadă mai lungă decât cele 2-8 săptămâni care au fost norma în 1918.
.