Intoxicație cu paracetamol

Sinonime: intoxicație cu paracetamol

Context

Paracetamolul este disponibil pe scară largă și a apărut încă din anii 1950. Este prescris pe scară largă și ieftin de cumpărat fără prescripție medicală, ceea ce îl face un medicament frecvent luat în supradozaj. Este un analgezic foarte util (singur sau în combinație) și este, de asemenea, un antipiretic. În mod normal, se găsește sub formă de tablete de 500 mg, dar este adesea combinat cu alte ingrediente active în diverse preparate.

În Marea Britanie este unul dintre cei mai comuni agenți de autoagresiune intenționată. În Anglia și Țara Galilor, în 2016 s-au înregistrat 219 decese prin otrăvire cu paracetamol și compușii săi. Aceasta reprezintă o creștere de 11% față de anul precedent. Într-un studiu al medicilor de familie din Anglia, acesta a figurat ca fiind cel mai frecvent agent de automutilare în rândul tinerilor cu vârste cuprinse între 10 și 24 de ani. Intoxicația cu paracetamol este cea mai frecventă cauză de insuficiență hepatică acută (ALF).

Pentru a reduce incidența supradozajului de paracetamol, în Marea Britanie a fost adoptată o legislație în 1998 pentru a limita numărul de comprimate care pot fi cumpărate într-o singură achiziție: 16 comprimate în prezent (până la 32 de comprimate în farmacii). În plus, paracetamolul a fost furnizat în blistere, ceea ce face ca obținerea comprimatelor propriu-zise să dureze mai mult timp.

Limitarea dimensiunii ambalajelor a redus dimensiunile supradozelor și numărul de decese și transplanturi hepatice în Anglia și Țara Galilor, dar nu și în Scoția. Cu toate acestea, unii autori au contestat această scădere.

Este important de reținut că, atunci când este utilizat la niveluri terapeutice, paracetamolul este de obicei sigur și eficient. Cu toate acestea, s-a știut că administrarea de >100mg/kg sau >4 g pe zi timp de câteva zile poate duce la hepatotoxicitate.

Supradozajul de paracetamol poate apărea în mod intenționat și accidental – acesta din urmă din cauza numărului mare de produse combinate disponibile fără prescripție medicală. Există, de asemenea, cazuri frecvente de otrăvire accidentală la copii.

Toxicitate

Cu toate acestea, paracetamolul poate provoca efecte adverse grave sau fatale la aproximativ 150 mg/kg pentru mulți adulți. Există o variabilitate considerabilă între pacienți, care depinde de vârstă, de starea de sănătate și de substanțele administrate împreună cu paracetamolul.

Nivelul este mai mare pentru copiii mici.

Există un argument teoretic pentru un risc crescut în cazul inducerii enzimatice sau al unor rezerve scăzute de glutation. Există rapoarte de caz ale celor cu alcoolism cronic care iau supradoze relativ mici sau chiar doze terapeutice de paracetamol și care dezvoltă insuficiență hepatică. Cu toate acestea, o examinare atentă a acestor rapoarte de caz scoate în evidență unele neconcordanțe și sugerează că nu este clar că toate acestea oferă dovezi substanțiale în sprijinul ipotezei. O analiză a literaturii de specialitate a concluzionat că există puține dovezi clinice de bună calitate care să sugereze că vreun grup de persoane prezintă un risc mai mare de leziuni hepatice decât altele.

Patofiziologie

După administrarea pe cale orală, paracetamolul este bine absorbit din stomac și din intestinul subțire. Atinge o concentrație plasmatică maximă într-o oră, dar aceasta poate fi de 30 de minute dacă este administrat sub formă lichidă sau cu absorbție rapidă. Este inactivat în principal de către ficat prin conjugare care conduce la doi metaboliți; glucuronid sau sulfat. Este apoi excretat renal prin urină.

• Când este administrat în supradozaj, conjugarea hepatică devine inundată, ceea ce face ca paracetamolul să fie metabolizat printr-o cale alternativă.
• Aceasta are ca rezultat un metabolit toxic, N-acetil-p-benzochinona imină (NAPQI), care este la rândul său inactivat de glutation, prevenind rapid orice vătămare.
• Când rezervele de glutation sunt epuizate la mai puțin de aproximativ 30%, NAPQI reacționează cu aspectele nucleofile ale celulei, ducând la necroză. Necroza apare în ficat și în tubulii renali.

S-a considerat că toxicitatea este crescută la pacienții cu inducție a sistemului P450 prin medicamente precum rifampicina, fenobarbitalul, fenitoina, carbamazepina și alcoolul. Acest lucru poate apărea la pacienții cu rezerve scăzute de glutation, ca produs al:

• Variație genetică.
• Stare HIV-pozitivă.
• Malnutriție.
• Boală hepatică legată de alcool sau alte boli hepatice.

Cu toate acestea, lucrări recente au pus la îndoială faptul că inducerea sistemului P450 are vreun efect asupra toxicității paracetamolului.

Pacienții pediatrici (sub vârsta de 5 ani) par să se descurce mai bine după otrăvirea cu paracetamol, poate datorită unei capacități mai mari de conjugare cu sulfatul, a unei detoxifieri îmbunătățite a NAPQI sau a unor rezerve mai mari de glutation. Cu toate acestea, nu ar trebui să se presupună că tratamentul la copii ar trebui să fie diferit de cel pentru adulți, deoarece niciun studiu controlat nu a susținut o terapie pediatrică alternativă.

Caracteristici clinice

• În mod obișnuit, pacienții sunt asimptomatici în primele 24 de ore sau prezintă simptome abdominale nespecifice (cum ar fi greața și vărsăturile).
• Necroza hepatică începe să se dezvolte după 24 de ore (transaminaze crescute, durere în cadranul superior drept și icter) și poate evolua spre insuficiență hepatică acută.
• Pacienții pot dezvolta, de asemenea:
  • Encefalopatie.
  • Oligurie.
  • Hipoglicemie.
  • Insuficiență renală – apare de obicei în jurul zilei a treia.
  • Acidoză lactică.

Evaluare

Historie

• Numărul de comprimate, formulare, orice comprimate concomitente (includeți remediile pe bază de plante ca substanțe, cum ar fi sunătoarea – un inductor enzimatic).
• Ora supradozajului.
• Riscul de sinucidere – a fost lăsat un bilet?
• Ceva alcool luat. Ingestia acută de alcool poate inhiba enzimele hepatice și poate reduce producția de toxină NAPQI, în timp ce alcoolismul cronic o poate crește (deși baza probatorie care susține aceste preocupări este mai degrabă teoretică decât bazată pe experiență).

Examinare

• De obicei sunt foarte puține lucruri de găsit, până când pacientul dezvoltă ALF.
• Dacă se dezvoltă ALF, pot fi observate următoarele: icter, lambou hepatic, encefalopatie și hepatomegalie sensibilă.

Investigații

• Nivelul de paracetamol: se ia nivelul de paracetamol la patru ore după ingerare sau imediat ce pacientul ajunge la spital dacă:
• Timp de supradozaj este mai mare de patru ore.
• Supradozaj eșalonat (în supradozele eșalonate, nivelul nu este interpretabil decât pentru a confirma ingestia).
• U&E, creatinină – pentru a căuta insuficiență renală și a avea un nivel de referință.
• LFT: poate fi normal dacă pacientul se prezintă devreme, dar poate crește până la ALT >1000 UI/L. Acesta este nivelul enzimatic luat pentru a indica hepatotoxicitatea.
• Glucoză: hipoglicemia este frecventă în necroza hepatică – glicemia capilară trebuie verificată din oră în oră.
• Screen de coagulare: timpul de protrombină este cel mai bun indicator al severității insuficienței hepatice, iar INR trebuie verificat din 12 în 12 ore.
• Gazele din sângele arterial; acidoza poate apărea într-un stadiu foarte precoce, chiar și atunci când pacientul este asimptomatic. Este observată la până la 10% dintre pacienții cu ALF.
• Numele hemogramelor și nivelurile de salicilat nu sunt necesare de rutină.

Studii în curs de desfășurare examinează utilizarea biomarkerilor de toxicitate pentru a face o predicție mai precisă cu privire la supradozajul de paracetamol, pentru a depăși dependența de informațiile privind timpul de la ingestie și doza inițială (care sunt adesea obținute de la pacient sau de la terțe părți și pot fi foarte inexacte).

Management

Managementul imediat al unei persoane care a luat o doză potențial toxică de substanță în ultima oră, este abordat în articolul separat Intoxicații acute – Măsuri generale.

Agenția de Reglementare a Medicamentelor și a Produselor de Sănătate (MHRA) a modificat liniile directoare privind managementul supradozajului de paracetamol în septembrie 2012. Acestea sunt mult simplificate și includ o nomogramă actualizată, cu o singură linie.

Trebuie remarcat faptul că această nomogramă este ultraconservatoare și că nu există un consens la nivel internațional cu privire la gestionarea supradozajului de paracetamol.

Toți pacienții care au un nivel plasmatic cronometrat de paracetamol trasat pe sau deasupra liniei trasate între 100 mg/L la 4 ore și 15 mg/L la 15 ore după ingestie, trebuie să primească acetilcisteină. Aceasta indiferent de orice factori de risc pe care aceștia îi pot avea pentru hepatotoxicitate.

Dacă există îndoieli cu privire la momentul ingerării (inclusiv un supradozaj eșalonat pe parcursul unei ore sau mai mult), acetilcisteina trebuie administrată fără întârziere. Nu este necesar să se facă referire la nomograma de tratament.

Otrăvirea cu paracetamol legată de paracetamol cu eliberare modificată, paracetamol intravenos, doze masive de paracetamol (>1 g/kg) și supradozaj cu medicamente multiple trebuie discutată cu un expert în toxicologie ori de câte ori este posibil.

Referiți-vă la terapie intensivă dacă există o insuficiență hepatică fulminantă – cei tratați cu N-acetilcisteină (NAC) la echipa medicală și toți para-suicidii la echipa de psihiatrie.

Tratamentul cu N-acetilcisteină

Se crede că NAC acționează printr-o serie de mecanisme de protecție. Acesta acționează ca precursor pentru glutation, favorizând conjugarea normală a oricărui paracetamol rămas și, de asemenea, furnizează tioli care funcționează ca antioxidanți. Este practic 100% eficient în prevenirea leziunilor hepatice atunci când este administrat în termen de opt ore de la ingestie. După opt ore, eficacitatea scade brusc.

Se administrează trei perfuzii intravenoase consecutive, după cum urmează:

În prezent nu există contraindicații specifice pentru utilizarea acetilcisteinei. Chiar dacă există o reacție raportată anterior, beneficiile tratamentului depășesc riscurile.

Sunt disponibile tabele de dozare specifice în funcție de greutate pentru a ghida profesionistul din domeniul sănătății. Copiii primesc aceleași doze și tratament ca și adulții, dar cu o cantitate redusă de lichid intravenos, deoarece supraîncărcarea cu lichide reprezintă un risc potențial.

Un ciclu complet de tratament cuprinde trei doze consecutive, administrate secvențial, fără pauză între perfuzii.

Tratamentul continuă de obicei pe toată durata odată ce a fost inițiată NAC, indiferent de eventualele niveluri plasmatice. Aceasta durează de obicei 24 de ore. NAC poate fi întreruptă dacă a fost începută înainte de a se face un nivel corespunzător de paracetamol, dacă nivelul este sub linia de tratament (când nomograma este valabilă) și pacientul are LFT normale și este asimptomatic. NAC este de obicei continuată dacă analizele de sânge sunt încă semnificativ anormale după prima cură. Doza depinde de protocoalele locale, dar deseori este la rata celei de-a treia pungi (ultima administrată).

Înainte de externare este indicat să se reverifice INR-ul, testele renale și LFT-urile. Pacienții trebuie sfătuiți să revină dacă apar vărsături după externare.

Prezentare târzie

Tratamentul pacienților care se prezintă la mai mult de 24 de ore de la ingestie este controversat. Managementul este detaliat pe Toxbase® și este similar prezentării între 8 și 24 de ore de la supradozaj.

• Măsurați INR, creatinina, ALT și echilibrul acido-bazic din sângele venos sau bicarbonat.
• Dacă oricare dintre acestea este anormal, discutați cu cel mai apropiat Centru Național de Informare Toxicologică (0870 600 6266).

NB: concentrația plasmatică de paracetamol >la 24 de ore după supradozaj este susceptibilă de a fi sub limita de detecție, chiar și după un supradozaj substanțial. O concentrație măsurabilă de paracetamol la mai mult de 24 de ore de la ingestie indică fie un supradozaj foarte mare, fie sugerează o greșeală în momentul ingestiei, fie un supradozaj eșalonat. În mod normal, pacienților la care se detectează paracetamol trebuie să li se administreze o cură completă de terapie antidotală.

Supradozaj de paracetamol în timpul sarcinii

Paracetamolul este cel mai frecvent medicament luat în supradozaj în timpul sarcinii. Metaboliții toxici rezultați pot traversa placenta și pot duce la necroza hepatocelulară a celulelor hepatice materne și fetale.

NAC poate lega metaboliții toxici din circulația mamei și a fătului pe măsură ce traversează placenta. NAC pare a fi sigur în timpul sarcinii și, prin urmare, trebuie administrat.

Criterii de trimitere la o unitate specializată

• Encefalopatie sau presiune intracraniană (PIC) crescută. Semnele de edem al SNC includ TA >160/90 mm Hg (susținută) sau creșteri scurte (sistolică >200 mm Hg), bradicardie, postură decerebrată, spasme ale extensorilor și răspunsuri slabe ale pupilelor. Monitorizarea PIC poate fi de ajutor.
• INR >2,0 la sau înainte de 48 de ore sau >3,5 la sau înainte de 72 de ore (deci măsurați INR la fiecare 12 ore). Creșterea maximă apare în jurul orelor 72-96. LFT nu sunt markeri buni ai morții hepatocitelor.
• Insuficiență renală (creatinină >200 μmol/L). Monitorizați debitul de urină și zilnic U&E și creatinina serică (folosiți hemodializa dacă >400 μmol/L).
• Ph-ul sangvin <7,3 (acidoza lactică duce la hipoxie tisulară).
• Tpresiunea arterială sistolică <80 mm Hg în ciuda resuscitării adecvate cu lichide.
• Hipoglicemie.
• Acidoză metabolică (pH <7,3 sau bicarbonat <18 mmol/L).

Prognostic

Mortalitatea prin insuficiență hepatică severă este <5% cu o bună îngrijire de susținere.

Deși transplantul hepatic are doar o aplicație limitată, pacienții trebuie să fie identificați cât mai devreme posibil, de preferință în a doua zi. Datele actuale indică un prognostic nefavorabil dacă:

• Un pH arterial <7,30 (concentrație de ioni de hidrogen >50 nmol/L) în sau după a doua zi după supradozaj (constatat în ~70% din cazurile cu prognostic nefavorabil).
• O combinație a unui timp de protrombină mai mare de 100 de secunde (INR >6.5), creatinină plasmatică >300 μmol/L și encefalopatie hepatică de gradul 3 sau 4 (doar o rată de supraviețuire de 17%).
• O creștere a timpului de protrombină între a treia și a patra zi după supradozaj.

Transplantul de ficat este probabil contraindicat la pacienții cu hipotensiune arterială severă, edem cerebral sever și infecție gravă.