ATPazele AAA+ sunt enzime care conțin un domeniu NTPază cu bucla P și funcționează ca chaperoni moleculari, subunități ATPază ale proteazelor, elicaze sau ATPaze stimulate de acizi nucleici. Toate secvențele și structurile disponibile ale domeniilor proteice AAA+ au fost comparate cu scopul de a identifica caracteristicile secvențiale și structurale definitive ale acestor domenii și de a deduce principalele evenimente din evoluția lor. A fost elaborată o clasificare evolutivă a clasei AAA+ folosind metode filogenetice standard, analiza semnăturilor secvențiale și structurale comune și gruparea bazată pe similaritate. Această analiză a dus la identificarea a 26 de familii majore în cadrul clasei AAA+ ATPaze. De asemenea, descriem poziția ATPazelor AAA+ în raport cu clasele RecA/F1, superfamiliile de elicaze I/II, PilT și ABC de NTPaze cu bucla P. Clasa AAA+ pare să fi suferit o radiație timpurie în cladele clamp-loader, DnaA/Orc/Cdc6, AAA clasic și „pre-senzor 1 beta-hairpin” (PS1BH). În cadrul cladei PS1BH, chelatazele, MoxR, YifB, McrB, Dynein-midasina, NtrC și MCM formează un ansamblu monofiletic definit de o inserție distinctă în helix-2 a nucleului conservat al ATPazei și de un segment elicoidal suplimentar între domeniul ATPazei de bază și pachetul alfa-helicoidal C-terminal. Cel puțin 6 proteine AAA+ distincte, care reprezintă diferite clade majore, pot fi urmărite până la ultimul strămoș comun universal (LUCA) al vieții celulare existente. În plus, elicazele din superfamilia III, care aparțin ansamblului PS1BH, erau probabil prezente în acest stadiu în repliconi „egoiști” de tip virus. Următoarea radiație majoră, la baza celor două regnuri procariote, bacteriile și archaea, a dat naștere la mai multe chaperone distincte, subunități ATPase ale proteazelor, elicaze ADN și factori de transcripție. Cea de-a treia radiație majoră, la începutul evoluției eucariote, a contribuit la apariția mai multor adaptări specifice eucariotelor legate de funcțiile nucleare și citoscheletice. Noile relații și domeniile nedetectate anterior raportate aici ar putea oferi noi piste pentru investigarea biologiei ATPazelor AAA+.