Un studiu efectuat în 2003 de către Institutul de Cercetare Biomedicală și Farmaceutică din Nürnberg a constatat că peste 90% din bancnotele euro prezentau urme de cocaină. În 2009, Universitatea din Massachusetts a raportat constatări similare pentru bancnotele americane. În ambele cazuri, utilizarea bancnotelor rulate pentru a „sforăi” linii de cocaină a fost dată ca fiind cauza principală a acestei contaminări, deși ambele studii au recunoscut că transferul între bancnote în mașinile de distribuire a banilor sau de numărare a bancnotelor a exagerat amploarea acestei utilizări „recreaționale” a monedei.
Deși această variantă de administrare nazală nu apare în niciuna dintre farmacopeile consacrate, aceste studii ne reamintesc faptul că nasul este recunoscut ca fiind un portal de administrare foarte convenabil pentru medicamente, indiferent dacă sunt sau nu prescrise în mod oficial. Cu secole în urmă, popoarele indigene din America de Nord și de Sud foloseau administrarea nazală pentru tutunul de prizat și pentru o varietate de preparate pe bază de plante psihotrope. Înregistrările indiene și persane arată că medicii și apotecarii foloseau pe scară largă nasul pentru a trata o serie de afecțiuni încă din perioada medievală.
În Europa și în SUA, administrarea nazală a cunoscut o creștere a interesului începând cu anii 1980; ca urmare, în ultimele trei decenii, unele cercetări excelente, împreună cu o dezvoltare foarte inovatoare a formulărilor și dispozitivelor, au dezvăluit oportunități semnificative în administrarea nazală, generând astfel o creștere substanțială a pieței până la sfârșitul secolului. În funcție de sondajul pe care îl citiți, piața globală de administrare nazală a medicamentelor este estimată în prezent la aproximativ 8,5 miliarde de dolari. Creșterea pieței pentru produsele nazale a fost de aproximativ 20% pe an la începutul secolului, deși în prezent este mai aproape de 6%. Administrarea nazală este încă foarte promițătoare, dar ar trebui să rămânem, de asemenea, conștienți de faptul că administrarea nazală nu este lipsită de provocări.
De ce, ce, unde și cum?
La începutul anilor 1990, îmi amintesc că o persoană de rang înalt de la o mare companie farmaceutică a respins categoric administrarea nazală ca fiind „ceva pentru nasul care curge și puțin altceva”. Având în vedere că, la acea vreme, Team dezvolta un dispozitiv nazal de succes pentru o terapie sistemică pe bază de hormoni și lucrase anterior la o serie de alte terapii inovatoare cu administrare nazală, am fost oarecum indignat. Cu toate acestea, pentru oricine își desfășoară activitatea în afara acelor domenii în care nasul reprezenta o cale de administrare promițătoare, opinia exprimată era poate de înțeles. Astăzi există o mai mare conștientizare a administrării medicamentelor pe bază de dispozitive, în general, și în special a administrării nazale. Așadar, unde sunt punctele focale în care administrarea nazală are ceva de oferit și de ce ar putea fi mai bună decât căile de administrare alternative, poate mai bine înțelese?
– Să începem cu motivul
Nazul prezintă o suprafață mare de mucoasă foarte vascularizată și accesibilă. Administrarea este neinvazivă și evită metabolismul hepatic de primă trecere, cu o biodisponibilitate excelentă și un debut rapid al acțiunii în multe cazuri. Recunoașterea acestor atribute a fost un factor major în creșterea rapidă a medicamentelor administrate pe cale nazală, în special în aplicațiile sistemice, în anii ’80 și ’90.
– Așadar, ce afecțiuni și terapii sunt potrivite pentru calea nazală?
Nezul înfundat este încă o neplăcere și, fără mare surpriză, decongestionantele OTC și terapiile pentru alergii eliberate pe bază de prescripție medicală reprezintă încă între 70 și 80% din piața nazală ca valoare. În mod predominant, acest segment se referă la volume mari de produse cu preț redus. Restul pieței este alcătuit aproape în întregime dintr-o gamă de terapii sistemice cu prescripție medicală, cu volume de vânzări mai mici, dar cu produse cu prețuri semnificativ mai mari. Medicamentele și afecțiunile tratate includ următoarele:
- Vaccinuri: Mucoasa nazală oferă un loc excelent pentru vaccinare. ‘FluMist®/Fluenz’ pentru gripă este licențiat în UE și SUA, iar vaccinurile pentru o serie de alte boli sunt în curs de dezvoltare, inclusiv pentru gripa H1N1, Norovirus și virusul West Nile.
- Hormoni: Există un interes semnificativ pentru administrarea nazală a unei serii de hormoni, inclusiv a hormonului paratiroidian (PTH), pentru tratamentul osteoporozei, și a hormonului uman de creștere (HGH). Pentru HGH intranazal se pretind rezultate comparabile cu cele obținute prin injectare.
- SNC: Sumatriptanul, pentru ameliorarea migrenelor, a fost introdus pentru prima dată sub formă de spray nazal de către Glaxo în 1997, oferind o alternativă la injectare, cu acțiune rapidă și fără ace. AstraZeneca a introdus o versiune de pulverizare nazală a tratamentului lor pentru migrene Zolmitriptan în 2002.
- Descoperire pentru durerea provocată de cancer: PecFent® a fost lansat de Archimedes Pharma în 2010 ca un spray nazal de Fentanil, un analgezic opioid puternic, formulat pentru a se geli în contact cu mucoasa nazală, de unde este absorbit rapid pentru a oferi ușurare.
- Medicamente de salvare: Midazolamul administrat pe cale nazală pentru tratarea crizelor de epilepsie este simplu, rapid, nu implică ace și are un debut foarte rapid. Rezultatele sunt încurajatoare, iar aprobarea în UE este așteptată în curând. Căile alternative de administrare (injecție IV sau IM sau rectală) implică ace, pot fi incomode de utilizat și au un debut întârziat.
- Supradozaj de heroină: Un alt domeniu pentru tratamentul de salvare este cel al supradozajului de heroină. Naloxona, un antagonist al opioidelor care inversează efectele supradozajului de opioide, s-a dovedit a fi foarte eficientă în format nazal, cu avantaje similare celor constatate în tratamentul de salvare a crizelor.
Ca o generalizare, medicamentele lipofile se pretează mai ușor la absorbția nazală decât medicamentele hidrofile, deși au fost dezvoltate formulări pentru a compensa absorbția slabă a celor din urmă. De asemenea, în ceea ce privește greutatea moleculară, 1 kDa este, în general, considerată o limită practică, dar, încă o dată, au fost dezvoltate formulări inovatoare și amelioratori pentru a permite administrarea unor molecule mai mari, cum ar fi PTH, de exemplu, cu o greutate moleculară de 4,18 kDa.
– În ceea ce privește locul?
Sigur, băgăm medicamentul în nas – asta este? Ei bine, nu, nu chiar. Nasul este un organ complex. Porțiunea anterioară (partea vizibilă) este în mare parte căptușită cu epiteliu neciliat, scuamos și nu este locul preferat pentru administrarea medicamentelor. Pentru majoritatea aplicațiilor sistemice, cornetele sau conca, caracteristici în formă de suluri de-a lungul părților laterale ale pasajelor nazale și acoperite cu țesut mucos ciliat, sunt locul unde are loc în principal absorbția. Regiunea olfactivă, situată în „acoperișul” cavității nazale, prezintă un interes esențial pentru administrarea la nivelul SNC; fibrele nervoase de la bulbul olfactiv (din interiorul creierului frontal) se extind printr-o porțiune subțire, perforată a craniului (placa cribriformă) pentru a prezenta o densitate mare de celule receptoare olfactive în cavitatea nazală. Acestea formează o conexiune de la nas la creier, ocolind bariera hemato-encefalică.
– În cele din urmă, cum
Tehnica utilizatorului și proiectarea dispozitivului pentru o utilizare maximă sunt un aspect al acestui subiect, în timp ce obținerea unei formulări corecte este celălalt. Întotdeauna este mai bine să se ia în considerare formularea și proiectarea dispozitivului în același timp, încă de la începutul dezvoltării oricărui produs combinat, dar acest lucru este valabil mai ales în cazul administrării nazale. Gama de dispozitive și formulări disponibile este vastă, așa că iată doar câteva observații de nivel superior, legate în principal de pulverizatoarele nazale (cel mai comun format în comparație cu picăturile sau gelurile):
Tehnica utilizatorului și proiectarea dispozitivului nu sunt ușor de separat:
În mod normal, performanța pulverizării ar trebui să fie independentă de operator – mecanismele de acționare care „declanșează și livrează” la un prag de forță stabilit sunt benefice. Amplasarea în nară este în mod clar importantă – modelele care încurajează angajarea corectă în nară și mențin poziția dispozitivului în timpul acționării ajută la consistență. Tehnologiile inovatoare ale dispozitivelor, cum ar fi nebulizatorul cu plasă nazală Aerogen, sistemul de administrare nazală bidirecțională OptiNose sau Impel Neuropharma Precision Olfactory Delivery (POD), susțin o mai bună direcționare a zonelor cheie din cavitatea nazală. O tehnologie bună a dispozitivului poate face o mare diferență. Cu toate acestea, nu trebuie să uităm că citirea unei instrucțiuni de utilizare (IFU) bine pregătite – și respectarea acesteia – poate îmbunătăți în mod real rezultatele. Obiceiurile proaste se învață ușor cu produsele OTC, deoarece mulți dintre noi aruncă pur și simplu IFU-ul. Ideile simple pot fi eficiente; tehnica „contralaterală” (mâna stângă, nara dreaptă și viceversa) direcționează spray-ul departe de sept și spre cornete.
O doză de lichid mai mare de 100μl pe nară va duce, în general, la risipă (pe gât sau pe buza superioară). Chiar și la 100μl sau sub 100μl, cilii nazali elimină rapid și continuu mucusul, astfel încât un medicament cu absorbție lentă poate fi eliminat (ajungând în stomac) înainte de absorbție, rezultând o eficacitate slabă. Formulările care sporesc absorbția sau care încurajează aderența la mucoasă pentru a permite o absorbție controlată (cum ar fi PecFent®, a se vedea mai sus) s-au dovedit eficiente. Formulările sub formă de pulbere, mai degrabă decât cele lichide, reprezintă un alt răspuns la provocarea „100μl”, deși clearance-ul mucociliar trebuie să fie încă abordat. Formulările fără conservanți au devenit din ce în ce mai frecvente și sunt mai bune pentru pacient din multe puncte de vedere, dar produsele multidoză necesită modificări ale designului dispozitivului pentru a evita contaminarea conținutului dispozitivului, având în vedere că aceste dispozitive sunt introduse în mod regulat în nas.
Dispozitivul este interfața dintre medicament și pacient, deci trebuie să fie fiabil și eficient, dar și ușor de utilizat corect. Pentru a fi eficient din punct de vedere terapeutic, formula trebuie să permită absorbția ingredientului activ de către țesutul țintă. Faceți toate acestea corect și puteți obține rezultate excelente – o abordare fragmentată poate fi mai puțin satisfăcătoare.
Nimic nu este însă niciodată simplu…
Și așa este și cu administrarea nazală a medicamentelor. Au fost întâlnite unele probleme, inclusiv:
Deteriorarea septului nazal, în special cu utilizarea frecventă a decongestionantelor OTC. Fără îndoială, pot apărea leziuni – de la cruste și durere până la cazuri (foarte rare) de perforare. Cu toate acestea, IFU stipulează, în general, că aceste produse nu trebuie utilizate mai mult de trei până la cinci zile, în timp ce cele mai multe cazuri de leziuni ale septului apar după perioade prelungite de utilizare. În afară de problemele legate de lezarea septului, „congestia cu efect de ricoșeu” – în cazul în care decongestionantul devine ineficient în cazul unei utilizări excesive – înseamnă că ignorarea IFU este inutilă, precum și potențial dăunătoare.
Un risc crescut de cancer a fost asociat cu utilizarea pe termen lung a calcitoninei nazale în tratamentul osteoporozei. Ca urmare, spray-urile nazale cu calcitonină au fost retrase de pe piața europeană în august 2012, în SUA din martie 2013 și în Canada din octombrie 2013. Acestea fiind spuse, merită adăugat că și calcitonina injectată poartă acum avertismente privind utilizarea pe termen lung și riscul crescut de cancer.
În octombrie 2000, în Elveția a fost utilizat un vaccin gripal inactivat nazal nou autorizat, dar au fost raportate 46 de cazuri de paralizie Bell în rândul celor tratați. Investigațiile ulterioare au indicat că acest lucru ar fi putut fi asociat cu adjuvantul specific utilizat, totuși vaccinul a fost retras. În ciuda acestui fapt, vaccinarea nazală continuă să fie acceptată pe scară largă de către autoritățile de reglementare.
Ca orice alt medicament sau produs combinat, pot apărea complicații și probleme. Astfel, în timp ce se depun toate eforturile pentru a identifica problemele înainte de eliberare, ocazional apar reacții adverse, uneori ducând la retragerea produsului.
Ce urmează?
Vaccinarea nazală nu este un panaceu universal, dar atunci nici orice altă cale de administrare nu este. Cu toate acestea, administrarea nazală poate face unele lucruri foarte bine și are unele avantaje, inclusiv eliminarea obiectelor ascuțite, ușurința relativă de utilizare și acceptabilitatea pacientului. Administrarea nazală a fost deja utilizată pentru a refolosi mai multe medicamente existente și probabil că ne putem aștepta la mai multe aplicații de „gestionare a ciclului de viață” ale administrării nazale în viitor. Dar dacă privim mai departe spre orizont, ce se va întâmpla atunci?
Livrarea medicamentelor biologice pentru tratarea afecțiunilor SNC, cum ar fi Parkinson, Alzheimer și accidentul vascular cerebral, a fost o misiune de mulți ani. Atât OptiNose, cât și Impel pretind un acces îmbunătățit la regiunea olfactivă, iar în aprilie 2013, Impel Neuropharma a publicat rezultate care arată că dispozitivul lor POD a fost capabil să depună o tripeptidă radiomarcată în cavitatea nazală profundă, cu livrare ulterioară rapidă și semnificativă către SNC.
Există, de asemenea, interes pentru posibilitatea de a livra terapii pe bază de celule pentru a vindeca afecțiunile neurodegenerative, cum ar fi boala Parkinson. Un studiu foarte interesant, condus de Spitalul Universitar din Tübingen în 2011, a indicat faptul că celulele stem meschenchimale, livrate în creierul șobolanilor prin regiunea olfactivă nazală, au dus la restaurarea substanțială a leziunilor neurodegenerative și a funcției motorii.
Acestea sunt doar câteva exemple și este prea devreme pentru a sugera că un spray nazal poate inversa efectele unui accident vascular cerebral sau ale unei afecțiuni umane similare pe termen scurt. Dar progresele înregistrate în ultimii 30 de ani merită recunoscute. Iar în domenii precum ameliorarea durerii, terapiile de urgență, administrarea de hormoni și vaccinarea, administrarea nazală are încă multe de oferit – cu condiția să menținem o concentrare comună asupra medicamentului, a formulei, a dispozitivului de administrare și a pacientului.
Recunoștințe
Statisticile privind administrarea nazală au tendința de a fi grupate cu cele privind administrarea prin inhalare, în ciuda faptului că, în general, singurul factor comun este asocierea cu tractul respirator. Ca urmare, este dificil să se extragă cifre specifice pentru piața medicamentelor nazale. Prin urmare, echipa dorește să îi mulțumească doctorului René Bommer pentru permisiunea de a utiliza datele privind piața medicamentelor nazale cercetate și publicate de pharmAccel Consulting și, de asemenea, pentru sfaturile sale utile și pentru observațiile utile privind peisajul administrării de medicamente pe cale nazală.
.