Ofev 100 mg capsule moi

Grupa farmacoterapeutică: Agenți antineoplazici, inhibitori de proteinkinaze, cod ATC: L01XE31

Mecanism de acțiune

Nintedanib este un inhibitor de tirozin kinază cu moleculă mică care include receptorii receptorilor factorului de creștere derivat din trombocite (PDGFR) α și β, receptorului factorului de creștere a fibroblastului (FGFR) 1-3 și VEGFR 1-3. În plus, nintedanib inhibă kinazele Lck (tirozin-proteina-kinaza specifică limfocitelor), Lyn (tirozin-proteina-kinaza lyn), Src (proto-oncogen tirozin-proteina-kinaza src) și CSF1R (receptorul factorului de stimulare a coloniilor 1). Nintedanib se leagă în mod competitiv de buzunarul de legare a adenozin trifosfatului (ATP) al acestor kinaze și blochează cascadele de semnalizare intracelulară, despre care s-a demonstrat că sunt implicate în patogeneza remodelării țesutului fibrotic în bolile pulmonare interstițiale.

Efecte farmacodinamice

În studiile in vitro, folosind celule umane, s-a demonstrat că nintedanib inhibă procesele presupuse a fi implicate în inițierea patogenezei fibrotice, eliberarea de mediatori pro-fibrotici din celulele monocitice din sângele periferic și polarizarea macrofagelor în macrofage activate alternativ. S-a demonstrat că Nintedanib inhibă procesele fundamentale în fibroza organică, proliferarea și migrarea fibroblastelor și transformarea în fenotip miofibroblast activ și secreția de matrice extracelulară. În studiile efectuate pe animale în mai multe modele de IPF, SSc/SSc-ILD, ILD asociată poliartritei reumatoide (RA-)ILD și fibroza altor organe, nintedanib a demonstrat efecte antiinflamatorii și efecte antifibrotice în plămâni, piele, inimă, rinichi și ficat. Nintedanib a exercitat, de asemenea, activitate vasculară. Acesta a redus apoptoza celulelor endoteliale microvasculare cutanate și a atenuat remodelarea vasculară pulmonară prin reducerea proliferării celulelor musculare netede vasculare, a grosimii pereților vaselor pulmonare și a procentului de vase pulmonare ocluzate.

Eficacitate și siguranță clinică

Fibroza pulmonară idiopatică (FPI)

Eficacitatea clinică a nintedanibului a fost studiată la pacienții cu FPI în două studii de fază III, randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, cu design identic [INPULSIS-1 (1199.32) și INPULSIS-2 (1199.34)]. Au fost excluși din studii pacienții cu CVF inițială < 50% prognozată sau capacitate de difuzie a monoxidului de carbon (DLCO, corectată pentru hemoglobină) < 30% prognozată la momentul inițial. Pacienții au fost randomizați într-un raport 3:2 la tratamentul cu Ofev 150 mg sau placebo de două ori pe zi, timp de 52 de săptămâni.

Distanțialul primar a fost rata anuală de scădere a capacității vitale forțate (CVF). Principalele criterii secundare de evaluare au fost modificarea față de valoarea inițială a scorului total al Saint George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) la 52 de săptămâni și timpul până la prima exacerbare acută a FPI.

Rata anuală de declin a CVF

Rata anuală de declin a CVF (în ml) a fost semnificativ redusă la pacienții care au primit nintedanib comparativ cu pacienții care au primit placebo. Efectul tratamentului a fost consecvent în ambele studii. A se vedea tabelul 3 pentru rezultatele individuale și cumulate ale studiilor.

Tabelul 3: Rata anuală de scădere a FVC (ml) în studiile INPULSIS-1, INPULSIS-2 și datele lor grupate – setul tratat

Într-o analiză de sensibilitate care a presupus că, la pacienții cu date lipsă la săptămâna 52, declinul CVF după ultima valoare observată ar fi fost același ca la toți pacienții cu placebo, diferența ajustată a ratei anuale de declin între nintedanib și placebo a fost de 113.9 ml/an (95% CI 69,2, 158,5) în INPULSIS-1 și 83,3 ml/an (95% CI 37,6, 129,0) în INPULSIS-2.

Vezi Figura 1 pentru evoluția în timp a modificării față de valoarea inițială în ambele grupuri de tratament, pe baza analizei cumulate a studiilor INPULSIS-1 și INPULSIS-2.

Figura 1: Variația medie (SEM) observată a CVF față de valoarea inițială (ml) în timp, studii INPULSIS-1 și INPULSIS-2 grupate

bid = de două ori pe zi

Analiză a respondenților CVF

În ambele studii INPULSIS, proporția de respondenți CVF, definită ca pacienți cu un declin absolut al FVC % prezis nu mai mare de 5 % (un prag indicativ al riscului crescut de mortalitate în FPI), a fost semnificativ mai mare în grupul nintedanib comparativ cu grupul placebo. Rezultate similare au fost observate în analizele care au utilizat un prag conservator de 10%. A se vedea Tabelul 4 pentru rezultatele studiilor individuale și grupate.

Tabelul 4: Proporția de respondenți FVC la 52 de săptămâni în studiile INPULSIS-1, INPULSIS-2 și datele lor grupate – setul tratat

1Pacienții responsivi sunt cei care nu au un declin absolut mai mare de 5% sau mai mare de 10% în CVF % prezis, în funcție de prag și cu o evaluare a CVF la 52 de săptămâni.

2Bazat pe o regresie logistică.

Timp până la progresie (declin absolut ≥ 10% al FVC % prezis sau deces)

În ambele studii INPULSIS, riscul de progresie a fost redus semnificativ din punct de vedere statistic pentru pacienții tratați cu nintedanib comparativ cu placebo. În analiza cumulată, HR a fost de 0,60, ceea ce indică o reducere cu 40% a riscului de progresie pentru pacienții tratați cu nintedanib comparativ cu placebo.

Tabelul 5: Frecvența pacienților cu o scădere absolută ≥ 10% a CVF % prognozată sau deces peste 52 de săptămâni și timpul până la progresie în studiile INPULSIS-1, INPULSIS-2, și datele lor grupate – setul tratat

Schimbare față de valoarea inițială a scorului total SGRQ la săptămâna 52

În analiza grupată a studiilor INPULSIS, scorurile SGRQ inițiale au fost de 39,51 în grupul nintedanib și 39,58 în grupul placebo. Modificarea medie estimată de la valoarea inițială până la săptămâna 52 a scorului total SGRQ a fost mai mică în grupul nintedanib (3,53) decât în grupul placebo (4,96), cu o diferență între grupurile de tratament de -1,43 (IC 95%: -3,09, 0,23; p=0,0923). În general, efectul nintedanibului asupra calității vieții legate de sănătate, măsurată prin scorul total SGRQ, este modest, indicând o înrăutățire mai mică în comparație cu placebo.

Timp până la prima exacerbare acută a FPI

În analiza cumulată a studiilor INPULSIS, s-a observat un risc numeric mai mic de apariție a primei exacerbări acute la pacienții care au primit nintedanib în comparație cu placebo. A se vedea Tabelul 6 pentru rezultatele studiilor individuale și grupate

Tabelul 6: Frecvența pacienților cu exacerbări acute ale FPI pe parcursul a 52 de săptămâni și analiza timpului până la prima exacerbare pe baza evenimentelor raportate de investigator în studiile INPULSIS-1, INPULSIS-2, și datele lor grupate – setul tratat

Într-o analiză de sensibilitate pre-specificată, frecvența pacienților cu cel puțin 1 exacerbare adjudecată care a avut loc în decurs de 52 de săptămâni a fost mai mică în grupul nintedanib (1,9 % dintre pacienți) decât în grupul placebo (5,7 % dintre pacienți). Analiza timpului până la eveniment a evenimentelor de exacerbare adjudecate folosind datele grupate a dat un raport de risc (HR) de 0,32 (95% CI 0,16, 0,65; p=0,0010).

Analiză de supraviețuire

În analiza grupată pre-specificată a datelor de supraviețuire a studiilor INPULSIS, mortalitatea generală pe parcursul a 52 de săptămâni a fost mai mică în grupul nintedanib (5,5%) comparativ cu grupul placebo (7,8%). Analiza timpului până la deces a dus la un HR de 0,70 (IC 95% 0,43, 1,12; p=0,1399). Rezultatele tuturor criteriilor de evaluare a supraviețuirii (cum ar fi mortalitatea în timpul tratamentului și mortalitatea respiratorie) au arătat o diferență numerică consistentă în favoarea nintedanibului.

Tabelul 7: Mortalitatea din toate cauzele pe parcursul a 52 de săptămâni în studiile INPULSIS-1, INPULSIS-2, și datele lor grupate – setul tratat

Tratament pe termen lung cu Ofev la pacienții cu FPI (INPULSIS-ON)

Un studiu deschis de prelungire cu Ofev a inclus 734 de pacienți cu FPI. Pacienții care au finalizat perioada de tratament de 52 de săptămâni în cadrul unui studiu INPULSIS au primit tratament cu Ofev în regim deschis în cadrul studiului de prelungire INPULSIS-ON. Timpul mediu de expunere pentru pacienții tratați cu Ofev în ambele studii INPULSIS și INPULSIS-ON a fost de 44,7 luni (intervalul 11,9 – 68,3). Criteriile exploratorii de evaluare a eficacității au inclus rata anuală de scădere a CVF pe parcursul a 192 de săptămâni, care a fost de -135,1 (5,8) ml/an la toți pacienții tratați și a fost în concordanță cu rata anuală de scădere a CVF la pacienții tratați cu Ofev în studiile INPULSIS de fază III (-113,6 ml pe an). Profilul evenimentelor adverse ale Ofev în INPULSIS-ON a fost în concordanță cu cel din studiile INPULSIS de fază III.

Pacienți cu FPI cu insuficiență avansată a funcției pulmonare (INSTAGE)

INSTAGE a fost un studiu clinic multicentric, multinațional, prospectiv, randomizat, dublu-orb, cu grupuri paralele, efectuat la pacienți cu FPI cu insuficiență avansată a funcției pulmonare (DLCO ≤ 35 % predictibilă) timp de 24 de săptămâni. 136 de pacienți au fost tratați cu Ofev în monoterapie. Rezultatul principal a arătat o reducere a scorului total al chestionarului St Georges Respiratory Questionnaire (SGRQ) cu -0,77 unități în săptămâna W12, pe baza modificării medii ajustate față de valoarea inițială. O comparație post hoc a demonstrat că scăderea CVF la acești pacienți a fost în concordanță cu scăderea CVF la pacienții cu boală mai puțin avansată și tratați cu Ofev în cadrul studiilor INPULSIS de fază III.

Profilul de siguranță și tolerabilitate al Ofev la pacienții cu FPI cu afectare avansată a funcției pulmonare a fost în concordanță cu cel observat în studiile INPULSIS de fază III.

Date suplimentare din studiul INJOURNEY de fază IV cu Ofev 150 mg de două ori pe zi și pirfenidonă adițională

Tratamentul concomitent cu nintedanib și pirfenidonă a fost investigat în cadrul unui studiu exploratoriu deschis, randomizat de nintedanib 150 mg de două ori pe zi cu pirfenidonă de adaos (titrată la 801 mg de trei ori pe zi) comparativ cu nintedanib 150 mg de două ori pe zi singur la 105 pacienți randomizați timp de 12 săptămâni. Criteriul principal de evaluare a fost procentul de pacienți cu evenimente adverse gastrointestinale de la momentul inițial până în săptămâna 12. Evenimentele adverse gastrointestinale au fost frecvente și în conformitate cu profilul de siguranță stabilit pentru fiecare componentă. Diareea, greața și vărsăturile au fost cele mai frecvente evenimente adverse raportate la pacienții, tratați cu pirfenidonă adăugată la nintedanib față de nintedanib singur, respectiv nintedanib.

Variațiile absolute medii (SE) față de valorile inițiale ale CVF la săptămâna 12 au fost de -13,3 (17,4) ml la pacienții tratați cu nintedanib cu pirfenidonă adăugată (n=48), comparativ cu -40,9 (31,4) ml la pacienții tratați doar cu nintedanib (n=44).

Alte boli pulmonare interstițiale fibroase cronice (ILD) cu fenotip progresiv

Eficacitatea clinică a Ofev a fost studiată la pacienții cu alte ILD fibroase cronice cu fenotip progresiv într-un studiu de fază III dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo (INBUILD). Au fost excluși pacienții cu FPI. Pacienții cu un diagnostic clinic de ILD fibroasă cronică au fost selectați dacă aveau fibroză relevantă (mai mult de 10% caracteristici fibrotice) pe HRCT și prezentau semne clinice de progresie (definite ca declin al CVF ≥10%, declin al CVF ≥ 5% și <10% cu înrăutățirea simptomelor sau a imagisticii, sau înrăutățirea simptomelor și înrăutățirea imagisticii, toate în cele 24 de luni anterioare screening-ului). Pacienții trebuiau să aibă o FVC mai mare sau egală cu 45% din valoarea prognozată și o DLCO între 30% și mai puțin de 80% din valoarea prognozată. Pacienții trebuiau să fi progresat în ciuda unui tratament considerat adecvat în practica clinică pentru ILD relevantă a pacientului.

Un total de 663 de pacienți au fost randomizați într-un raport 1:1 pentru a primi fie Ofev 150 mg bid, fie un placebo corespunzător timp de cel puțin 52 de săptămâni. Mediana expunerii la Ofev pe întreaga durată a studiului a fost de 17,4 luni, iar media expunerii la Ofev pe întreaga durată a studiului a fost de 15,6 luni. Randomizarea a fost stratificată pe baza modelului fibrotic HRCT evaluat de cititorii centrali. Au fost randomizați 412 pacienți cu HRCT cu pattern fibrotic asemănător pneumoniei interstițiale obișnuite (UIP) și 251 de pacienți cu alte patternuri fibrotice HRCT. Au existat 2 populații co-primare definite pentru analizele din acest studiu: toți pacienții (populația generală) și pacienții cu HRCT cu pattern fibrotic de tip UIP. Pacienții cu alte modele fibrotice HRCT au reprezentat populația „complementară”.

Punctul final primar a fost rata anuală de scădere a capacității vitale forțate (FVC) (în ml) pe parcursul a 52 de săptămâni. Principalele criterii secundare de evaluare au fost modificarea absolută față de valoarea inițială a scorului total al chestionarului King’s Brief Interstitial Lung Disease Questionnaire (K-BILD) la săptămâna 52, timpul până la prima exacerbare acută a ILD sau până la deces în decurs de 52 de săptămâni și timpul până la deces în decurs de 52 de săptămâni.

Pacienții au avut o vârstă medie (deviație standard ) de 65,8 (9,8, 27-87) ani și un procentaj mediu al FVC preconizat de 69,0% (15,6, 42-137). Diagnosticele clinice de bază ale ILD în grupurile reprezentate în cadrul studiului au fost: pneumonită de hipersensibilitate (26,1%), ILD autoimune (25,6%), pneumonie interstițială idiopatică nespecifică (18,9%), pneumonie interstițială idiopatică neclasificabilă (17,2%) și alte ILD (12,2%).

Studiul INBUILD nu a fost conceput sau nu a avut puterea de a furniza dovezi privind un beneficiu al nintedanibului în subgrupuri de diagnostic specifice. Au fost demonstrate efecte consistente în subgrupuri bazate pe diagnosticele de ILD. Experiența cu nintedanib în ILD fibroase progresive foarte rare este limitată.

Rata anuală de scădere a CVF

Rata anuală de scădere a CVF (în ml) pe parcursul a 52 de săptămâni a fost redusă semnificativ cu 107,0 ml la pacienții cărora li s-a administrat Ofev comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat placebo (Tabelul 8), ceea ce corespunde unui efect relativ al tratamentului de 57,0%.

Tabelul 8: Rata anuală de scădere a CVF (ml) pe parcursul a 52 de săptămâni

1Bazată pe o regresie cu coeficienți aleatori cu efecte categorice fixe ale tratamentului, model HRCT, efecte continue fixe ale timpului, FVC de bază , și incluzând interacțiunile tratament-timp și bază-timp

Rezultate similare au fost observate în populația co-primară de pacienți cu HRCT cu model fibrotic de tip UIP. Efectul tratamentului a fost consecvent în populația complementară de pacienți cu alte modele fibrotice HRCT (interacțiune p-valoare 0,2268) (Figura 2).

Figura 2 Graficul Forest plot al ratei anuale de declin al CVF (ml) pe parcursul a 52 de săptămâni în populațiile de pacienți

bid = de două ori pe zi

Rezultatele efectului Ofev în reducerea ratei anuale de declin al CVF au fost confirmate de toate analizele de sensibilitate prespecificate și au fost observate rezultate consistente în subgrupurile de eficacitate prespecificate: sexul, grupa de vârstă, rasa, FVC inițială previzionată % și diagnosticul clinic inițial subiacent de ILD în grupuri.

Figura 3 prezintă evoluția în timp a modificării CVF față de valoarea inițială în grupurile de tratament.

Figura 3 Schimbarea medie (SEM) observată a CVF față de valoarea inițială (ml) pe parcursul a 52 de săptămâni

bid = de două ori pe zi

În plus, au fost observate efecte favorabile ale Ofev asupra modificării absolute medii ajustate față de valoarea inițială a CVF % prezisă în săptămâna 52. Variația medie absolută ajustată medie absolută de la valoarea inițială la săptămâna 52 a CVF % prezisă a fost mai mică în grupul nintedanib (-2,62%) decât în grupul placebo (-5,86%). Diferența medie ajustată între grupurile de tratament a fost de 3,24 (IC 95%: 2,09, 4,40, p<0,0001).

Analiza respondenților FVC

Procentul de respondenți FVC, definiți ca pacienți cu o scădere relativă a FVC % prezisă nu mai mare de 5%, a fost mai mare în grupul Ofev în comparație cu placebo. Rezultate similare au fost observate în analizele care au utilizat un prag de 10% (tabelul 9).

Tabel 9: Proporția de respondenți FVC la 52 de săptămâni în INBUILD

1Pacienții care răspund sunt cei care nu prezintă un declin relativ mai mare de 5% sau mai mare de 10% în CVF % prezis, în funcție de prag și cu o evaluare a CVF la 52 de săptămâni (pacienții cu date lipsă la săptămâna 52 au fost considerați non-răspunsori).

2Bazat pe un model de regresie logistică cu o covariabilă continuă FVC % prezisă la bază și covariabilă binară model HRCT

Timp până la prima exacerbare acută a ILD sau până la deces

Pe parcursul întregului studiu, proporția de pacienți cu cel puțin un eveniment de prima exacerbare acută a ILD sau deces a fost de 13,9% în grupul Ofev și de 19,6% în grupul placebo. HR a fost de 0,67 (IC 95%: 0,46, 0,98; p nominal = 0,0387), ceea ce indică o reducere cu 33% a riscului de prima exacerbare acută a ILD sau de deces la pacienții care au primit Ofev comparativ cu placebo (figura 4).

Figura 4 Graficul Kaplan-Meier al timpului până la prima exacerbare acută a ILD sau până la deces pe parcursul întregului studiu

bid = de două ori pe zi

Analiză de supraviețuire

Riscul de deces a fost mai mic în grupul Ofev comparativ cu grupul placebo. HR a fost de 0,78 (IC 95%: 0,50, 1,21; p nominal = 0,2594), ceea ce indică o reducere cu 22% a riscului de deces la pacienții cărora li s-a administrat Ofev comparativ cu placebo.

Timp până la progresie (≥ 10% scădere absolută a CVF % prognozată) sau deces

În cadrul studiului INBUILD, riscul de progresie (≥ 10% scădere absolută a CVF % prognozată) sau deces a fost redus pentru pacienții tratați cu Ofev. Proporția de pacienți cu un eveniment a fost de 35,2% în grupul Ofev și de 48,3% în grupul placebo. HR a fost de 0,66 (IC 95%: 0,53, 0,83; p = 0,0003), ceea ce indică o reducere cu 34% a riscului de progresie (≥ 10% scădere absolută a CVF % prognozată) sau de deces la pacienții cărora li s-a administrat Ofev în comparație cu placebo.

Calitatea vieții

Variația medie ajustată față de valoarea inițială a scorului total K-BILD în săptămâna 52 a fost de -0,79 unități în grupul placebo și de 0,55 în grupul Ofev. Diferența dintre grupurile de tratament a fost de 1,34 (IC 95%: -0,31, 2,98; p nominal = 0,1115).

Schimbarea medie absolută ajustată față de valoarea inițială a scorului domeniului de dispreț al simptomelor Living with Pulmonary Fibrosis (L-PF) la săptămâna 52 a fost de 4,28 în grupul Ofev comparativ cu 7,81 în grupul placebo. Diferența medie ajustată între grupuri în favoarea Ofev a fost de -3,53 (IC 95%: -6,14, -0,92; p nominal = 0,0081). Schimbarea medie absolută ajustată față de valoarea inițială a scorului domeniului L-PF Simptomele tusei la săptămâna 52 a fost de -1,84 în grupul Ofev, comparativ cu 4,25 în grupul placebo. Diferența medie ajustată între grupuri în favoarea Ofev a fost de -6,09 (IC 95%: -9,65, -2,53; p nominal = 0,0008).

Boala pulmonară interstițială asociată sclerozei sistemice (SSc-ILD)

Eficacitatea clinică a Ofev a fost studiată la pacienții cu SSc-ILD într-un studiu de fază III dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo (SENSCIS). Pacienții au fost diagnosticați cu SSc-ILD pe baza criteriilor de clasificare a SSc din 2013 ale Colegiului American de Reumatologie/Ligii Europene Împotriva Reumatismului și a unei tomografii computerizate toracice de înaltă rezoluție (HRCT) efectuate în ultimele 12 luni. Un total de 580 de pacienți au fost randomizați în cadrul unui studiu de tip 1:1 pentru a primi fie Ofev 150 mg bid, fie un placebo corespunzător timp de cel puțin 52 de săptămâni, din care au fost tratați 576 de pacienți. Randomizarea a fost stratificată în funcție de statutul anticorpilor antitopozomerază (ATA). Pacienții individuali au rămas sub tratament în cadrul studiului orbit până la 100 de săptămâni (expunere mediană la Ofev 15,4 luni; expunere medie la Ofev 14,5 luni).

Sesizarea primară a fost rata anuală de scădere a CVF pe parcursul a 52 de săptămâni. Punctele finale secundare cheie au fost modificarea absolută față de valoarea inițială a scorului modificat Rodnan Skin Score (mRSS) la săptămâna 52 și modificarea absolută față de valoarea inițială a scorului total al Saint George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) la săptămâna 52.

În populația totală, 75,2% dintre pacienți au fost femei. Vârsta medie (deviație standard ) a fost de 54,0 (12,2, 20-79) ani. În total, 51,9% dintre pacienți au avut scleroză sistemică cutanată difuză (SSc) și 48,1% au avut SSc cutanată limitată. Timpul mediu (SD) de la prima apariție a unui simptom non-Raynaud a fost de 3,49 (1,7) ani. 49,0% dintre pacienți se aflau sub tratament stabil cu micofenolat la momentul inițial. Profilul de siguranță la pacienții cu sau fără micofenolat la momentul inițial a fost comparabil.

Rata anuală de declin al CVF

Rata anuală de declin al CVF (ml) pe parcursul a 52 de săptămâni a fost redusă semnificativ cu 41,0 ml la pacienții care au primit Ofev comparativ cu pacienții care au primit placebo (tabelul 10), ceea ce corespunde unui efect relativ al tratamentului de 43,8%.

Tabelul 10: Rata anuală de scădere a CVF (ml) pe parcursul a 52 de săptămâni

1Bazată pe o regresie cu coeficienți aleatori cu efecte categorice fixe ale tratamentului, statutului ATA, sexului, efecte continue fixe ale timpului, FVC de bază , vârstei, înălțimii și incluzând interacțiunile tratament-timp și bază-timp. Efectul aleator a fost inclus pentru interceptul și timpul specific pacientului. Erorile din interiorul pacientului au fost modelate printr-o matrice de varianță-covarianță nestructurată. Variabilitatea interindividuală a fost modelată printr-o matrice de varianță-componente de varianță-covarianță.

Efectul Ofev în reducerea ratei anuale de scădere a FVC a fost similar în cadrul analizelor de sensibilitate pre-specificate și nu a fost detectată nicio eterogenitate în subgrupurile pre-specificate (de exemplu, în funcție de vârstă, sex și utilizarea micofenolatului).

În plus, au fost observate efecte similare asupra altor criterii de evaluare a funcției pulmonare, de exemplu, modificarea absolută față de valoarea inițială a CVF în ml la săptămâna 52 (Figura 5 și Tabelul 11) și rata de declin a CVF în % prezis pe parcursul a 52 de săptămâni (Tabelul 12), ceea ce oferă o justificare suplimentară a efectelor Ofev asupra încetinirii progresiei SSc-ILD. Mai mult, mai puțini pacienți din grupul Ofev au avut o scădere absolută a CVF > 5% prezisă (20,6% în grupul Ofev vs. 28,5% în grupul placebo, OR=0,65, p=0,0287). Scăderea relativă a CVF în ml > 10% a fost comparabilă între cele două grupuri (16,7% în grupul Ofev vs. 18,1% în grupul placebo, OR=0,91, p=0,6842). În aceste analize, valorile FVC lipsă la săptămâna 52 au fost imputate cu cea mai slabă valoare a pacientului în timpul tratamentului.

O analiză exploratorie a datelor până la 100 de săptămâni (durata maximă a tratamentului în SENSCIS) a sugerat că efectul pe tratament al Ofev asupra încetinirii progresiei SSc-ILD a persistat dincolo de 52 de săptămâni.

Figura 5: Modificarea medie (SEM) observată a CVF față de valoarea inițială (ml) pe parcursul a 52 de săptămâni

bid = de două ori pe zi

Tabelul 11: Schimbarea absolută față de valoarea inițială a FVC (mL) la săptămâna 52

1Bazat pe modelul mixt pentru măsuri repetate (MMRM), cu efecte categorice fixe ale statutului ATA, vizitei, interacțiunii tratament-cu-vizită, interacțiunii bază-cu-vizită vârstă, sex și înălțime. Vizita a fost măsura repetată. Erorile din interiorul pacientului au fost modelate prin structura nestructurată de varianță-covarianță. Media ajustată s-a bazat pe toți pacienții analizați în model (nu numai pe pacienții cu o valoare inițială și o măsurare la săptămâna 52).

Tabelul 12: Rata anuală de scădere a CVF (% prezis) pe parcursul a 52 de săptămâni

1Bazată pe o regresie cu coeficienți aleatori cu efecte categorice fixe ale tratamentului, statutul ATA, efecte continue fixe ale timpului, FVC de bază , și incluzând interacțiuni tratament-timp și bază-timp. Efectul aleator a fost inclus pentru interceptul și timpul specific pacientului. Erorile din interiorul pacientului au fost modelate printr-o matrice de varianță-covarianță nestructurată. Variabilitatea interindividuală a fost modelată printr-o matrice de varianță-covarianță cu componente de varianță

Schimbare față de valoarea inițială a scorului cutanat Rodnan modificat (mRSS) la săptămâna 52

Schimbarea medie absolută ajustată față de valoarea inițială a mRSS la săptămâna 52 a fost comparabilă între grupul Ofev [-2,17 (95% CI -2,69, -1,65)] și grupul placebo [-1,96 (95% CI -2,48, -1,45)]. Diferența medie ajustată între grupurile de tratament a fost de -0,21 (95% CI -0,94, 0,53; p = 0,5785).

Schimbarea față de valoarea inițială a St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) scorul total la săptămâna 52

Schimbarea medie absolută ajustată față de valoarea inițială a scorului total SGRQ la săptămâna 52 a fost comparabilă între grupul Ofev (0,81 (IC 95% -0,92, 2,55)) și grupul placebo (-0,88 (IC 95% -2,58, 0,82)). Diferența medie ajustată între grupurile de tratament a fost de 1,69 (IC 95% -0,73, 4,12; p = 0,1711).

Analiza supraviețuirii

Mortalitatea pe durata întregului studiu a fost comparabilă între grupul Ofev (N = 10; 3,5%) și grupul placebo (N = 9; 3,1%). Analiza timpului până la deces pe parcursul întregului studiu a avut ca rezultat un HR de 1,16 (IC 95% 0,47, 2,84; p = 0,7535).

Intervalul QT

Într-un studiu dedicat la pacienții cu cancer cu celule renale, au fost înregistrate măsurători QT/QTc care au arătat că o singură doză orală de 200 mg nintedanib, precum și doze orale multiple de 200 mg nintedanib administrate de două ori pe zi timp de 15 zile nu au prelungit intervalul QTcF.

Populația pediatrică

Agenția Europeană pentru Medicamente a renunțat la obligația de a prezenta rezultatele studiilor cu Ofev la toate subgrupele de populație pediatrică în FPI (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea pediatrică).

.